韩为东教授：CAR-T治疗淋巴瘤的深度探索——免疫系统与肿瘤进化的博弈在浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授的主持下，韩为东教授以《CAR-T治疗淋巴瘤》为题进行分享。他系统回顾了团队十余年的探索历程，重点阐述了几个关键问题。针对大包块患者CAR-T治疗的高死亡率，团队提出了“local 细胞因子释放综合征（CRS）”概念，强调早期干预。韩教授指出，即使CAR-T效果再好，也不可能100%清除微小残留病（MRD），免疫系统和肿瘤之间存在持续的进化博弈。最后，韩教授分享了一个启发性的病例——一例肝癌患者在接受低剂量地西他滨后，影像学上肿瘤出现“荷包蛋样”改变，病理却达到完全缓解。这启发了团队探索表观遗传药物增强T细胞干性的研究。经过5年努力，23例患者的临床数据显示出显著延长的缓解持续时间。
韩为东教授分享
在苏州大学附属第一医院唐晓文教授的主持下，武汉大学医学研究院张楹教授以《精准可控的基因写入新技术》为题进行分享。张楹教授系统展示了基因编辑工具从CRISPR-Cas9到碱基编辑器再到先导编辑器（PE）的三代演进。团队开发的core PE大片段基因精准写入系统，在非分裂细胞中仍保持高效编辑活性，可实现长达26kb的大片段DNA精准插入，在靶效率达15%–20%，且未观察到脱靶插入。在治疗地中海贫血症的研究中，团队通过精准编辑不仅破坏了负调控因子结合位点，还同时引入了正调控因子结合位点，实现更高水平的胎儿血红蛋白激活。基于碱基编辑治疗地中海贫血的临床研究已完成20例患者，所有患者均已实现输血不依赖。张教授展望了该技术在体内CAR-T制备中的应用前景，通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹core PE系统，可以实现CAR在基因组安全位点的长效表达，兼顾可及性和持久性。
张楹教授分享
蔡清清教授：NK/T细胞淋巴瘤诊疗进展：从机器学习预后分层到免疫微环境重塑在武汉大学医学研究院刘胡丹教授的主持下，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授以《NK/T细胞淋巴瘤诊疗进展》为题进行分享。蔡清清教授指出NK/T细胞淋巴瘤在东亚地区高发，与EB病毒密切相关。团队基于1872例回顾性数据构建了基于机器学习的新型预后评分系统，识别了多项独立预后因素。对于治疗策略的进展，蔡教授分享了早期患者以门冬酰胺酶为基础的化疗联合放疗可取得良好疗效，毒性较国际指南方案降低1/3。晚期患者中PD-1单抗联合门冬酰胺酶的方案客观缓解率达85.3%，治疗周期缩短、成本降低，已被欧洲指南采纳。对于复发患者，PD-1联合表观遗传药物的无化疗组合，中位无进展生存期（PFS）达23.2个月。
蔡清清教授分享
徐杨教授：T细胞信号泛素化调控与急性GVHD——基础到临床的降糖药“老药新用”在武汉大学医学研究院张好建教授的主持下，苏州大学附属第一医院徐杨教授以《T细胞信号泛素化调控与急性移植物抗宿主病（aGVHD）》为题报告了T细胞泛素化修饰在aGVHD中的调控作用，并成功实现了临床转化。徐杨教授团队筛选出去泛素化酶OTUD1，通过调控Notch信号影响aGVHD严重程度。同时E3泛素连接酶TRIM5，通过影响SLC25A25的降解调控CD4+T细胞代谢，促进Th17分化，加重aGVHD。徐教授团队通过药物筛选发现该药可特异性影响OTUD1与Notch的相互作用。团队启动了单臂Ⅱ期临床研究，患者完成14天服药后，初步结果显示aGVHD发生率显著降低。另一项随机对照研究。结果显示，西格列汀可大幅降低2-4度aGVHD发生率，尤其对肠道aGVHD效果显著。
徐杨教授分享
第一轮讨论环节中，华中科技大学基础医学院唐科教授与四川大学华西生物医学大数据研究院雷倩教授担任点评嘉宾。唐科教授就GVHD与抗白血病效应（GVL）的分离难题提问。徐杨教授坦言，二者分离“非常困难”，OTUD1调控通路中抑制GVHD往往同时削弱GVL，但单细胞测序提示特定T细胞亚群可能实现更精准的调控。随后，雷倩教授分享了一例CAR-T后两周内从B-ALL转为急性髓系白血病（AML）的罕见病例。韩为东教授分析认为可能为混合克隆竞争所致；钱文斌教授补充指出系列转换多为晚期事件，两周内转换更提示混合表型白血病，尤其MLL重排患者需高度警惕。唐晓文教授也印证了类似经验。与会专家一致认为，对于此类高危患者，治疗前应充分评估系列转换风险，并考虑联合靶向髓系干细胞的策略。
第一轮点评讨论环节
许代超教授：细胞死亡与疾病——从相分离刹车到细胞核坏死在中南大学湘雅医学院周文教授的主持下，中国科学院生物与化学交叉研究中心许代超教授以《细胞死亡与疾病》为题进行分享，系统阐述了程序性细胞死亡的精密调控机制，并将基础发现与疾病治疗联系起来。PARP1通过相分离形成液滴，局部富集并加速对RIPK1的降解，从而“刹住”程序性坏死。RIPK1第606位精氨酸的甲基化修饰可阻止其二聚化及活化。该位点突变的小鼠可完全抵抗TNF-α诱导的致死性休克。该修饰由甲硫氨酸/SAM调控，连接了营养感知与细胞死亡命运。Hutchinson-Gilford早衰综合征中累积的毒性蛋白prelamin A在细胞核内形成支架，将RIPK1“拉”入核内，引发细胞核坏死。通过抑制该通路，可将早衰小鼠的寿命从3个月延长至半年以上，部分小鼠长期存活。许教授指出，在衰老的皮肤组织中观察到prelamin A累积和细胞核坏死，这可能为延缓皮肤衰老提供新靶点。
许代超教授分享
齐长松教授：CLDN18.2 CAR-T——全球首个实体瘤CAR-T随机对照试验的破冰之旅在华中科技大学同济医学院附属协和医院唐亮教授的主持下，北京大学肿瘤医院齐长松教授以《CLDN18.2 CAR-T在消化系统肿瘤中的探索》为题报告了靶向CLDN18.2的CAR-T细胞治疗胃癌等实体瘤的突破性工作。齐长松教授团队在清淋预处理方案中增加白蛋白紫杉醇清除基质成纤维细胞，并将CAR-T采集提前到前线治疗期间。Ⅰa期患者客观缓解率（ORR）达57%，远超既往实体瘤CAR-T的10%。Ⅰb期作为一线治疗后的序贯方案，ORR达80%，中位PFS达15个月。全球首个实体瘤CAR-T随机对照Ⅱ期临床研究显示，CAR-T组中位PFS翻倍（HR=0.36），ORR较对照组提高10倍。该药物已申报CDE上市申请，预计近期获批。齐长松教授展示了超级应答者案例——一例多发腹膜转移合并大量腹水患者接受一次CAR-T后所有病灶消失、腹水消退，无病生存已超3年。同时齐教授团队也在辅助治疗与局部给药等方面进行积极探索。
齐长松分享
李鹏教授：新型免疫细胞治疗的研发——TLR赋能到T细胞重编程在北京大学邓觅教授的主持下，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏教授以《新型免疫细胞治疗的研发和机制研究》为题介绍了两个创新方向。李教授团队将Toll样受体2（TLR2）胞内结构域整合入CAR构建“第三代CAR-T”，增强CAR-T的迁移和抗肿瘤活性。在新西兰开展的国际多中心临床研究中，30例Ⅰ期患者未出现严重CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（仅1例1级神经毒性），实现了门诊治疗的可能性。其次，李教授发现敲除转录因子B细胞淋巴瘤/白血病11B转录因子（BCL11B）或使用DNA甲基转移酶1（DNMT1）抑制剂可将T细胞重编程为同时表达TCR和NK受体的“ITNK”细胞，兼具特异性识别和广谱杀伤能力。在临床9例晚期实体瘤患者中，所有患者未出现严重不良反应，5例达到疾病稳定。
李鹏教授分享
在邓觅教授的主持下，徐州医科大学附属医院曹江教授以《临床问题驱动的骨髓瘤CAR-T治疗探索》为题分享了多发性骨髓瘤（MM）CAR-T治疗的丰富临床经验。曹江教授团队自2015年开始CAR-T研发探索。曹教授指出，双靶点序贯输注（BCMA+CD19 CAR-T）62例患者，长期随访ORR达92%，中位PFS为18.3个月。双靶点串联CAR-T 120例患者多中心数据显示，ORR达86%，中位总生存期（OS）为28.5个月。在BCMA CAR-T失败后，GPRC5D挽救治疗应答率高达100%，扩展至37例患者时ORR达84%，耐药机制为靶点双等位基因缺失。同时团队还探索了在特殊人群，如合并肾损伤、髓外病变、长期血细胞减少等患者中的应用，以及CAR-T后B细胞恢复、抗体恢复及凝血功能变化规律，为临床管理提供了重要参考。未来，通过CAR-T+双抗联合、治疗线数前移，骨髓瘤有望实现长期临床治愈。
曹江教授分享
第二轮讨论中，中国科学院武汉病毒研究所魏进教授、北京大学药学院苗蕾教授、四川大学华西医院虞正禹教授担任点评嘉宾。
苗蕾教授聚焦药物递送，尤其关注非病毒载体和核酸药物在CAR-T领域的应用。她提出BCL11B的siRNA/ASO敲降能否替代基因编辑实现ITNK重编程。李鹏教授表示，团队曾尝试siRNA/shRNA方法，但未观察到表型改变，但化学修饰siRNA近年发展迅速，该路径值得进一步探索。虞正禹教授围绕CAR-T细胞治疗的临床瓶颈提出问题。他指出，尽管CAR-T在淋巴瘤和多发性骨髓瘤中取得了很高的完全缓解率，但体内存续时间有限仍是制约长期疗效的关键因素，并询问ITNK细胞在动物模型中的存续表现。李鹏教授回答称，不同T细胞亚群重编程后持续性存在差异，但总体上尚未观察到显著超越传统CAR-T的存续优势，还有待临床研究验证。虞正禹教授提出关于Prelamin A/Lamin A的细胞核坏死机制，是否具有更广泛的普适性？许代超教授指出，衰老皮肤中同样存在Prelamin A累积和细胞核坏死现象，与早衰症表型吻合，为延缓皮肤衰老提供了新思路。
第二轮讨论点评环节
本次会议上午的议程紧凑而充实，充分体现了CMJ血液学30人学术会议的实用性与前沿性。从韩为东教授对CAR-T治疗底层逻辑的深刻思考，到张楹教授精准基因写入技术的突破；从蔡清清教授NK/T细胞淋巴瘤的全程管理，到徐杨教授“老药新用”降糖药防治GVHD的随机对照研究——每一个报告都紧贴临床痛点，兼具学术深度与转化价值。李鹏教授团队开发的ITNK细胞及含TLR结构域的第三代CAR-T，已完成Ⅰ期临床、进入Ⅱ期试验。齐长松教授和曹江教授分别展示了实体瘤及骨髓瘤CAR-T治疗的大样本临床数据，其中CLDN18.2 CAR-T产品已申报上市，成为实体瘤免疫治疗的里程碑。与会专家通过热烈的点评与讨论，直面临床难题、分享实战经验，使本次学习班真正成为一场立足临床、驱动创新、连接世界的高水平学术盛会。
全体与会成员合影
10个月宝宝每天需要喝多少奶粉？
