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重磅|武汉大学团队发刊Advanced Science(IF=14.1)揭秘肾结石新机制:G6PC 下调→乳酸堆积→SNAIL1 乳酸化,驱动肾小管 EMT 促结石形成

2026-10-08 20:42:42

导读

肾结石发病率与复发率居高不下，临床亟需揭示其发病核心机制。近日，发表于Advanced Science（IF=14.1） 的重磅研究，首次阐明G6PC - 乳酸 - SNAIL1 乳酸化轴驱动草酸钙结石形成的全新通路。研究发现，肾近端小管上皮细胞中 G6PC 下调会引发糖异生受阻、乳酸大量堆积，进而通过 CBP/p300 介导 SNAIL1 K206 位点乳酸化，促进其核转位并激活 TGF-β/SMAD3 通路，最终诱导肾小管 EMT、加速晶体黏附沉积。该研究不仅揭示代谢 - 表观遗传 - 上皮表型转换的级联调控机制，更为肾结石防治与复发干预提供全新靶点与转化思路。

一、研究背景与临床痛点

1. 临床未解决痛点

肾结石全球发病率、复发率持续攀升，5 年复发率近55%；
草酸钙（CaOx）结石占75%，是最常见类型；
现有手术仅能 “取石”，无法阻断复发，缺乏针对发病根源的干预靶点；
临床明确：糖代谢紊乱与肾结石风险密切相关，但具体分子机制不清。

2. 领域研究空白

肾近端小管上皮细胞（PTECs）是糖代谢核心场所，但其代谢重编程如何驱动 CaOx 结石形成未知；
乳酸化（lactylation）作为新型翻译后修饰，在肾结石中的作用完全未被探索；
上皮 - 间质转化（EMT）促进晶体黏附，但代谢 - EMT的调控轴未被阐明。

3. 科学问题

G6PC（糖异生关键限速酶）下调→乳酸堆积→SNAIL1 乳酸化→EMT→CaOx 结石形成，这一通路是否存在并发挥关键作用？

二、研究设计与方法

1. 研究类型

基础研究（动物实验 + 细胞实验 + 分子机制），属于机制探索型高分研究。

2. 实验模型

动物模型：C57BL/6 小鼠，乙醛酸（Gly）诱导 CaOx 肾结石模型；
基因编辑鼠：肾小管上皮特异性G6PC 敲除鼠（G6PCcKO）；
细胞模型：人肾小管上皮细胞系 HK-2、小鼠原代近端小管上皮细胞 PTECs。

3. 核心技术方法

单细胞测序（scRNA-seq）+ 空间转录组：定位病变细胞与关键基因；
能量代谢组：检测乳酸、糖代谢中间产物；
免疫沉淀（Co-IP）+ 乳酸化修饰检测：验证 SNAIL1 乳酸化；
ChIP-qPCR：验证 SNAIL1 与 TGF-β 启动子结合；
点突变：定位 SNAIL1 K206 为关键乳酸化位点；
药物干预：2-DG（减少乳酸）、SB-431542（抑制 TGF-β/SMAD3）。

4. 统计方法

单因素 ANOVA、两独立样本 t 检验，n≥3，P<0.05 为差异显著。

三、核心研究结果

发现 1：CaOx 结石模型中，G6PC 显著下调，糖异生受抑、糖酵解增强

单细胞测序显示：肾结石小鼠 PTECs 中G6PC 是下调最显著的糖异生基因；
临床患者样本验证：人肾结石组织中 G6PC 同样显著降低；
G6PC 下调呈浓度依赖性（乙醛酸 / COM 晶体浓度越高，G6PC 越低）。

发现 2：G6PC 缺失→乳酸大量堆积→直接诱导肾小管 EMT 与肾纤维化

代谢组证实：G6PC 敲低→乳酸显著升高；
乳酸可直接诱导 EMT（E - 钙黏蛋白下降，N - 钙黏蛋白、Vimentin、α-SMA 上升）；
乳酸加重晶体沉积、肾小管损伤、肾功能下降（BUN / 肌酐升高）。

发现 3：乳酸通过CBP/p300 介导 SNAIL1 K206 乳酸化→入核激活 TGF-β/SMAD3 通路

SNAIL1 是关键转录因子，K206 位点是其核心乳酸化位点；
乳酸化促进 SNAIL1核转位，直接结合 TGF-β 启动子并激活转录；
激活的 TGF-β/SMAD3 进一步放大 EMT，形成正反馈环路。

Fig.1：草酸钙（CaOx）结石导致肾小管上皮细胞中 G6PC 表达下调，进而引发糖代谢功能障碍和上皮 - 间质转化（EMT）

草酸钙结石可下调肾小管上皮细胞 G6PC 表达，引发糖代谢障碍，诱导上皮 - 间质转化（EMT），是结石相关肾损伤的关键机制。

Fig.2：G6PC 缺失在体内外均促进肾损伤及肾小管上皮细胞上皮 - 间质转化（EMT）

G6PC 缺失会加重草酸钙结石诱导的肾损伤、晶体沉积与纤维化，并显著促进肾小管上皮细胞 EMT 进程，而 G6PC 过表达可缓解 COM 诱导的 EMT，证实 G6PC 是结石相关肾损伤的关键保护分子。

Fig.3：草酸钙（CaOx）处理下，乳酸蓄积驱动肾损伤及肾小管上皮细胞上皮 - 间质转化（EMT）

草酸钙结石诱导的 G6PC 下调会导致肾小管上皮细胞乳酸蓄积，而乳酸可直接促进肾损伤、晶体沉积、纤维化及 EMT 进程，是 G6PC 功能异常下游介导结石相关肾损伤的关键效应分子。

Fig.4：SNAIL1 通过 TGF-β/SMAD3 通路介导肾小管上皮细胞上皮 - 间质转化（EMT）

G6PC 下调可激活 TGF-β/SMAD3 信号通路，诱导转录因子 SNAIL1 表达并促进其核转位，进而介导肾小管上皮细胞 EMT；敲低 SNAIL1 能显著逆转 G6PC 缺失、COM 或乳酸诱导的 EMT 及 SMAD3 磷酸化，证实 SNAIL1 是该通路中调控结石相关肾纤维化的关键下游效应分子。