外周神经损伤临床发病率高,多由外伤、工伤、运动损伤及医源性操作导致,全球每年数百万患者受累,不仅严重损害肢体感知与运动功能,也造成了沉重的医疗经济负担。依托生理性电刺激促进轴突再生、修复神经功能是公认的高效修复策略,但当前各类电活性修复材料普遍存在弊端:传统硬质压电材料易造成组织损伤,多数有机功能薄膜、摩擦电材料难以体内降解且需二次手术,外源电刺激设备成本较高,金属电极还存在潜在细胞毒性,同时现有仿电鳗水凝胶材料无法适配神经再生周期,临床应用存在明显局限。
针对以上技术瓶颈,本研究借鉴电鳗离子浓度梯度生物放电机理,以壳聚糖、羟乙基纤维素、硫酸软骨素等天然可降解高分子为核心基材,构建多层离子选择性复合水凝胶结构,研发出一款原位自供电、完全可降解、柔性适配神经组织的新型神经导管。研究选用低细胞毒性的氯化镁作为电解质,可特异性激活PI3K/Akt通路,助推轴突生长;导管外层复合PCL-CSMA静电纺丝膜,兼顾优异的力学性能、亲水性与生物相容性。材料可依靠高低盐层离子定向迁移持续产生微弱生物电,能够有效调控巨噬细胞极化、促进血管新生,激活雪旺细胞并加速髓鞘重塑,全方位优化神经再生微环境。
图2| 电鳗发电器官及自供能神经导管的形态特征与功能机制。(A) 电鳗的解剖结构。(B) 电细胞产生电压的机制。(C) 阴离子选择性水凝胶与阳离子选择性水凝胶合成的分子式。(D) EE-iHB 中电压产生机制。当水凝胶未接触时,未检测到电压(上图);机械接触(下图)使离子能够通过交替的离子选择性膜,从而产生电位。(E) EE-iHB 的制备过程。(F) 电刺激激活神经组织修复过程中信号转导通路的示意图。
图3|PCL-CSMA 电纺膜与水凝胶的制备与表征。(A) 电纺神经导管制备示意图。(B) 掺杂不同 CSMA 比例的 PCL 电纺膜 SEM 图像。(C) 掺杂不同 CSMA 比例的 PCL 电纺膜水接触角。(D) 不同 CSMA 掺杂比例下 PCL 电纺膜纤维直径的统计分析。(E、F) 不同 CSMA 掺杂比例 PCL 电纺膜的应力–应变曲线及拉伸模量。(G、H) 不同浓度 QCS 水凝胶的应力–应变曲线及压缩模量。(I、J) 不同浓度 HEC 水凝胶的应力–应变曲线及压缩模量。(K–M) CS (K)、HEC (L) 与 CSA (M) 改性前后的 FTIR 表征谱图。(N) 水凝胶频率扫描(0.01–100 rad s⁻¹;1% 应变)储能模量 (G′) 曲线。(O) 水凝胶旋转应变扫描(0.01–10000% 应变;10 rad s⁻¹)储能模量 (G′) 曲线。(P) HEC-MA、QCS-MA 与 CSA-MA 水凝胶转化与光交联时间的关系(储能模量 G′ 与损耗模量 G″)。
图4|EE-iHB神经导管的电输出性能。(A,B) 单单元凝胶电池的堆叠图与电压测量,以及不同单元数量离子凝胶电池的照片。(C) 不同数量电池串联和并联时iHB的开路电压(Ovc)和短路电流(Isc)。(D) 不同连接与负载条件下的电流和电压示意图。(E) 含不同盐离子水凝胶iHB的开路电压、短路电流及电导率。(F) 低盐凝胶与高盐凝胶的Nyquist图。(G) 不同Mg²⁺浓度水凝胶离子电池的电导率)。(H) 不同Mg²⁺浓度iHB的开路电压)。I,J) 阴/阳离子选择性水凝胶中Cu²⁺和MnO₄⁻迁移25小时的图像。K) 25小时后Cu²⁺的迁移速率。L) 阴离子选择性水凝胶对Cu²⁺迁移速率在60小时内的影响。M) 25小时后MnO₄⁻的迁移速率。N) 阳离子选择性水凝胶对Cu²⁺迁移速率在60小时内的影响。
图5|细胞迁移、小管形成及毒性检测。(A) 不同Mg²⁺浓度下RSCs的活/死染色。(B) 电刺激对HUVECs在0–24 h内迁移的影响。(C) 与不同支架共培养的巨噬细胞中CD86和TNF-α的免疫荧光。(D) VEGF/CD31的免疫荧光染色图像。(E) 不同Mg²⁺浓度下RSCs活力的统计结果。(F) 12 h与24 h划痕愈合率的统计数据。(G、H) 术后24 h CD86、TNF-α免疫荧光。(I、J) HUVECs培养24 h后CD31与VEGF的荧光染色图像。
图6|电刺激促进血管生成。(A) PI3K/Akt信号通路示意图。(B) Western blot检测PI3K和Akt蛋白表达。(C,D) WB中p-PI3K和p-AKT的灰度统计图。(E) 采用8小时管腔形成实验评估电刺激对HUVECs的促血管生成作用。(F) HUVECs形成管腔数量的统计数据。(G) HUVECs管腔分支节点数量的统计数据。(H) 术后1周近端神经CD31和VEGF的免疫荧光染色。(I,J) CD31和VEGF荧光染色统计数据。
图7|ES对炎症、纤维化和再生的调控。(A) 差异表达基因的火山图。(B) GO富集条形图(细胞黏附、炎症和神经生长)。(C) KEGG通路基因集富集分析。(D) GO基因集富集分析。(E) KEGG富集散点图(细胞黏附、信号传导、炎症和神经再生)。(F) 热图显示与空白对照组相比,所选炎症相关基因表达水平的相对变化。
本研究精准复刻电鳗依靠离子浓度梯度实现生物放电的独特机制,以壳聚糖、羟乙基纤维素等纯天然可降解高分子为主要原料,构筑出一款无需外接供电、具备良好软组织适配性的自供电神经修复导管。经过系统性配方与结构优化,该材料在亲水特性、力学韧性、离子筛选能力及电能输出稳定性上,均能够充分满足外周神经再生的修复要求。
体外细胞实验表明,该仿生导管可有效推动细胞迁移与新生血管生成,同时良性调节局部炎症微环境。大鼠坐骨神经缺损模型的体内修复结果进一步证实,材料原位产生的仿生微电场,能够显著促进神经轴突再生、激活雪旺细胞功能、加速髓鞘重塑成熟,有效提升神经传导效率与肢体运动功能恢复水平,整体修复效果趋近于临床金标准的自体神经移植。
此外,该复合导管可在体内逐步降解吸收,不会产生离子蓄积问题,也无明显脏器毒副作用。该研究成功攻克了传统电刺激修复技术依赖外接设备、需二次手术取出、生物安全性不足等诸多临床痛点,为外周神经损伤的安全化、高效化修复提供了极具应用前景的新型仿生材料策略。
Eel-Inspired Self-Powered Hydrogel Nerve Conduit: A Fully Degradable Scaffold for Peripheral Nerve Repair
Advanced Materials, 2026
doi:10.1002/adma.202516645
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