祝贺!武汉大学教授在国际顶刊发表最新研究:乳腺癌治疗方法最新进展

武汉大学药学院周海兵、董春娥团队联合泰康医学院（基础医学院）/泰康生命医学中心梁凯威团队在《Angewandte Chemie International Edition》期刊在线发表题为 “Hydrophobic Tag Degraders Overcome Endocrine-Resistant Breast Ca2ncer by Recruiting HSP27-Mediated E3 Ligase Complex for ERα Proteasomal Degradation” 的研究论文。

该研究工作由武汉大学药学院博士生辛丽兰、王超，泰康医学院（基础医学院）博士后宋泽民、博士生崔亚丽为共同第一作者，武汉大学药学院周海兵教授、董春娥教授与泰康医学院（基础医学院）梁凯威教授为共同通讯作者。

背景：乳腺癌是全球女性高发恶性肿瘤，其中雌激素受体α（ERα）阳性病例占比超七成。尽管内分泌治疗对早期患者疗效显著，但耐药仍是临床诊疗的关键难题。ESR1基因配体结合域D538G、Y537S等获得性突变，是引发内分泌耐药的关键诱因。靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术为耐药乳腺癌治疗提供了一种新的药物干预方式。但现有靶向蛋白降解药物多依赖CRBN和VHL等经典E3泛素连接酶起效，长期用药易诱发继发性耐药，临床疗效受限。因此，开发非经典E3连接酶依赖的新型降解技术，是突破内分泌耐药的前沿研究方向。基于合理药物设计策略，研究团队采用不同碳链烷烃连接子，共价偶联疏水氨基酸标签与ERα靶向配体，构建系列HyT降解剂，筛选得到先导化合物VI-10h。该化合物可有效抑制多种乳腺癌细胞增殖，并高效降解ERα蛋白。异种移植瘤模型验证显示，VI-10h抑瘤效果优于临床药物氟维司群。研究结合质谱、Pull-down等生化实验揭示作用机制：VI-10h特异性招募HSP27蛋白作为非经典E3连接酶衔接蛋白，并形成ERα–HSP27–RING1三元功能复合物，介导ERα蛋白泛素化修饰与蛋白酶体降解，阻断雌激素受体致癌信号网络。该独特机制完全不依赖传统CRBN、VHL降解通路，从根源上可规避传统降解剂的耐药缺陷；同时HyT介导的蛋白局部疏水失衡可加剧ERα构象不稳定，形成双重降解机制有效逆转乳腺癌内分泌耐药。

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