手性磷酸 (CPA) 与光协同催化的四大主流反应模式，并引出本研究创新方向。现有体系多依托单电子转移、能量转移、EDA 复合物实现自由基转化，少数案例为底物 - 加合物直接光激发，但相关反应类型十分有限。传统异噁唑不对称缩环合成 2H - 氮杂环丙烯，完全依赖过渡金属催化，存在成本高、催化剂制备复杂等问题。本文提出全新策略：无需金属、无需外加光敏染料，仅依靠手性磷酸与异噁唑形成氢键加合物，在可见光下直接光激发，经 N-O 键均裂生成三重态双自由基，再通过碳 - 碳键旋转、环化完成不对称缩环，开辟手性磷酸直接光催化的新反应类型，同时解决传统路线的弊端。以模板底物开展手性磷酸、溶剂、光照波长、催化剂用量全维度优化。筛选发现3,5 - 二氟苯基取代联萘手性磷酸 CPA-8为最优催化剂，标准条件下分离收率 97%、对映选择性 93%。溶剂以苯甲醚效果最佳，替换二甲苯、甲基叔丁基醚后收率与 ee 值均下降；光照波长优选 427 nm 蓝光，波长偏移会显著降低反应活性。降低催化剂负载、添加分子筛仅小幅影响结果；避光条件下反应完全终止，证明光照为必需条件；空白组无手性磷酸时仍有 15% 消旋产物，证实体系存在非催化背景反应，进一步凸显手性磷酸的立体诱导作用。图2 反应条件与催化剂筛选 (图片来源于JACS)考察异噁唑母核、酯基、芳环取代底物的普适性，整体官能团兼容性优异。异噁唑侧链的烷基、炔基、各类羧酸酯均可兼容，产物 ee 值普遍 83% 以上；环上氢、烷基、烯基取代底物反应效率良好。芳环部分涵盖邻 / 间 / 对位烷基、烷氧基、卤素、吸电子基团，多数产物 ee 值 67%–91%；杂环取代底物也可顺利转化。2,6 - 二氟取代底物完全不反应，印证邻位 C-H 参与非共价作用。同时拓展天然醇、甾醇、维生素等复杂酯类底物，衍生产物非对映选择性优异，证明该方法可用于复杂天然分子后期修饰。验证目标手性 2H - 氮杂环丙烯的合成衍生价值。首先完成 1.5 mmol 克级放大，收率与立体选择性保持稳定。产物可实现多类定向转化：碱性皂化得到羧酸衍生物；酸性水解开环生成手性氨基酸酯，该产物与传统金属催化路线产物结构一致但合成更简便；硼氢化钠全还原得到氮杂环丙烷，9-BBN 选择性还原生成烯胺中间体。烯胺可经酰化、碘化诱导扩环、氢化裂解等反应构建不同杂环化合物。所有衍生过程均无对映体消旋，说明该手性骨架构型稳定性强，是构建手性氨基酸、多环杂环的优质合成砌块。图4 产物合成应用与机理验证实验 (图片来源于JACS)多组实验明确反应自由基本质与激发特征。加入 TEMPO、BHT 等自由基捕获剂，反应基本终止，证明反应由自由基中间体主导；氧气会淬灭三重态物种，显著降低收率，共轭二烯影响较小。低温实验捕获吡咯副产物，佐证双自由基竞争反应。光开关实验表明反应需要持续光照，不属于自由基链反应。紫外 - 可见光谱证实：单独底物、催化剂吸收弱，二者形成 1:1 氢键加合物后在 430 nm 出现强吸收；Job 曲线、Benesi-Hildebrand 拟合进一步确定1:1 结合模式与结合常数，证明氢键作用是实现直接光激发的核心前提。图5 DFT 理论计算与反应路径 (图片来源于JACS)DFT 计算完整解析反应能垒、过渡态与立体选择性起源。手性磷酸通过质子化活化异噁，形成的加合物经 n→π* 跃迁被光激发，发生 N-O 键均裂生成三重态双自由基。C-C 单键旋转为对映决定步，两种构型过渡态能差 1.2 kcal/mol，优势过渡态存在多重氢键非共价作用，劣势过渡态氢键数量更少。后续 C-N 自由基环化过程能垒极低、近乎无障碍，快速生成手性 2H - 氮杂环丙烯。理论计算结果与实验 ee 值高度匹配，同时解释 2,6 - 二氟底物失活原因（破坏氢键网络），完整阐明 “光激发 - 自由基生成 - 构象旋转 - 立体选择性环化” 全过程。总结
本文发展了一种无金属、无外加光敏染料的绿色合成方法，利用手性磷酸与异噁唑形成氢键加合物，在可见光驱动下实现异噁唑的不对称缩环反应，高效构建高对映选择性手性 2H - 氮杂环丙烯。该体系突破传统认知，实现手性磷酸 - 底物加合物的直接光激发，经 N-O 键均裂产生三重态双自由基，碳 - 碳键旋转为对映决定步，环化步骤近乎无障碍。反应底物范围广，兼容多种官能团、杂环以及甾醇、维生素等复杂天然分子，可实现克级制备；目标产物化学
【文献信息 Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Ring Contraction of Isoxazoles under Dye-Free Photodriven Conditions Qiao Li, Xianyi Gao, Xiaotian Qi,* and Xingwei Li*】
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