【插图作品】IF=20.29!武汉大学|光热响应型水凝胶递送 H₂Se,同步实现抗感染、微环境调控与糖尿病骨髓炎骨修复

糖尿病性骨髓炎在高血糖微环境的加剧下，会导致细菌感染增加和骨组织破坏，从而提高截肢风险。现有抗生素疗法因抗生素耐药性上升及生物膜屏障作用而疗效有限。为此，开发了一种基于微凝胶的水凝胶系统，该系统可递送H₂Se气体并结合温和光热疗法（MPTT），实现感染控制、抗炎及成骨作用的综合治疗。该系统采用Fe₃O₄纳米颗粒作为光热响应载体，将H₂Se供体TDN1042封装于通过微流控技术制备的硫辛酸修饰明胶（Gel-LA）微凝胶中；经原位注射后，光交联形成TF@GL水凝胶，在808 nm NIR 光照射下实现三重调控：首先， MPTT 促进H₂Se释放，破坏细菌代谢稳态并裂解生物膜；其次，H₂Se清除过量活性氧（ROS）以减轻细胞死亡，并同时抑制炎症通路（NF - κB 和 NLR）；最后，TF@GL水凝胶通过激活 TGF - β /BMP成骨通路促进骨生成分化，其多孔结构则增强细胞迁移和营养物质扩散，加速骨骼修复。该设计通过气体输送与可控光热效应的时空协同作用，为糖尿病性骨髓炎提供了全面的治疗策略，兼具有效的抗菌活性、减轻氧化应激以及促进骨再生的作用。

图1一种具有硒化氢递送功能的温和光热响应水凝胶，用于糖尿病骨髓炎中的抗感染和免疫骨再生。

(A)TF@GL微凝胶的制备。(B)糖尿病颅骨骨髓炎模型的建立，以及基于TF@GL微凝胶的水凝胶在体内的形成及其治疗应用。(C)TF@GL通过释放硒化氢，在抗菌、抗氧化、抗炎及促进骨生成以实现免疫骨再生方面的作用机制。

上图为西西智研制作

图2.TF纳米颗粒的表征。(A) (a)合成的TF纳米颗粒示意图及(b)TDN1042水解生成硒化氢的机制示意图。(B)四氧化三铁纳米颗粒的SEM图像。(C)TF纳米颗粒元素分布图的分割图像及(D)合并图像。比例尺：1.0 μm。(E)TF纳米颗粒直径统计直方图及正态分布曲线。(F)含或不含 NIR 条件下TDN1042从TF纳米颗粒中的释放曲线。(G)在不同pH条件下（使用 NIR ：808 nm，1.2 W·cm⁻²，5分钟）硒化氢浓度的定量分析；Na₂SeO₃组与 GSH 混合生成硒化氢。(H)在pH 5.0条件下，不同 NIR 作用时间（808 nm，1.2 W·cm⁻²）下硒化氢浓度的定量分析。

图3. TF@GL水凝胶的表征。(A)合成硫辛酸接枝明胶的示意图；(B)TF@GL溶胶；(C)TF@GL微凝胶水凝胶。(D)(a)罗丹明B染色的微凝胶照片；(b)经紫外线照射后形成完整水凝胶的两种颜色Gel-LA微凝胶；(c)两种Gel-LA水凝胶经紫外线照射后的愈合过程。(E)显示GL及TF@GL微凝胶水凝胶微观结构的SEM图像（比例尺：500 μm、200 μm和100 μm）。(F)溶胶-凝胶转变与光交联时间的关系；(G)频率扫描流变学（0.1–10 Hz，应变1%）；(H)旋转应变扫描流变学（0.01–10000%应变，1 Hz）；(I)GL及TF@GL微凝胶基水凝胶的应力-应变曲线（G‘：储能模量；G’‘：损耗模量）。(J)Gel-MA与Gel-LA基水凝胶对 DPPH 的清除能力（n=3）；(K)Gel-LA微凝胶基水凝胶在含I型胶原酶及过氧化氢（0、50 μM 、200 μM）的PBS溶液中的降解情况（n=3）；(L) NIR 辐射（808 nm，1.2 W·cm⁻²）下水凝胶的热成像图。

图4.TF@GL微凝胶水凝胶的体外抗菌效果及生物膜清除能力。(A) 使用不同水凝胶（含或不含 NIR）处理的大肠杆菌和MRSA菌落的扩散平板实验结果。(B) 基于扩散平板实验对细菌菌落数量的定量分析（n=5）。(C) 各组处理10小时后大肠杆菌和MRSA的裂解动力学（OD600值）。(D)大肠杆菌和MRSA活菌（SYTO9染色，绿色）与死菌（PI染色，红色）的显色情况。比例尺：100微米。(E) 大肠杆菌和MRSA的扫描电镜图像。。(F) 生物膜去除效果的 CLSM 三维图像；使用SYTO9染料（绿色）检测生物膜存在情况。(G) 细菌生物膜的结晶紫染色结果。(H) 基于结晶紫染色对生物膜清除率的定量分析（n=5）。(I) 基于 CLSM 三维图像对生物膜厚度的定量分析（n=5）。(J) TF@GL水凝胶增强抗菌活性的示意图。

图5.TF@GL水凝胶具有抗氧化作用并能减轻细胞死亡。(A)使用不同水凝胶及100或400 μМ 过氧化氢处理12小时后，MC3T3-E1细胞的ROS染色结果（DCFH -DA探针，绿色）。(B)水凝胶ROS清除能力的定量分析（n = 3）。(C)代表性流式细胞术图谱显示使用不同水凝胶及400 μМ 过氧化氢处理12小时后MC3T3-E1细胞的ROS水平。(D)将MC3T3-E1细胞贴附于不同水凝胶表面并与100 μМ 过氧化氢共同培养24小时后的活/死细胞染色结果。。(E)代表性流式细胞图显示MC3T3-E1细胞在不同水凝胶及400 μМ 过氧化氢作用12小时后的凋亡情况。(F)活/死细胞比值定量分析（n = 3）。(G)凋亡细胞定量分析，包括早期凋亡细胞（AnnexinV+PI−）和晚期凋亡细胞（AnnexinV+PI+）（n = 3）。(H)线粒体聚集体（JC -1 FITC +PE-A+）与单体（JC -1 FITC +PE-A−）细胞定量分析（n = 3）。(I)不同水凝胶及400 μМ 过氧化氢处理12小时后BMSCs的 JC -1聚集体（红色）与 JC -1单体（绿色）染色结果。(J)代表性流式细胞图显示经不同水凝胶及400 μМ 过氧化氢培养12小时的 JC -1标记BMSCs。(K)蛋白质表达的Western blot图像；(L)经水凝胶及400 μМ 过氧化氢处理12小时后BMSCs中Bax、Bcl-2和Caspase-3凋亡基因的相对mRNA表达量（n = 3）。(M)蛋白质表达的Western blot图像；(N)pyroptosis相关基因NLRP3、Caspase-1和N- GSDMD 的相对mRNA表达量（n = 3）。(O)水凝胶诱导细胞ROS清除及线粒体完整性维持的示意图。

图6.TF@GL水凝胶可调控巨噬细胞的炎症反应与极化状态。（A、B）RAW264.7细胞（经LPS刺激后）在不同水凝胶上培养第2天时iNOS和CD206的免疫荧光染色结果及定量荧光强度（n=3）。（C、D）对CD11b+F4/80+细胞进行分选后，代表性流式细胞图谱及定量数据显示极化巨噬细胞中M1型（CD86+CD206−）与M2型（CD86−CD206+）细胞的比例（n=3）。(E)差异表达基因转录组分析的火山图。(F)TF@GL+ NIR 与普通GL培养条件下巨噬细胞所有基因的GO分析结果。(G)免疫相关 KEGG 通路中基因富集情况的径向分布图。(H)TF@GL+ NIR 与普通GL组的 KEGG 通路富集情况。(I) KEGG 通路 GSEA 。(J) NF - κB 与 NLR 信号通路差异表达基因热图。(K) NF - κB 及 NLR 相关基因的相对mRNA表达量（n=3）。(L)GO术语的基因概念网络图。(M)TF@GL水凝胶抑制 NF - κB 与 NLR 信号通路的作用机制示意图。

图7.BMSCs的生物信息学分析及TF@GL水凝胶上的成骨-血管生成过程。(A)初始融合度为20%、在水凝胶表面培养2天的BMSCs细胞核/细胞骨架染色结果。(B)第7天BMSCs的ALP染色结果。(C)第21天BMSCs的茜素红S染色结果。(D)比较TF@GL+ NIR 与单纯GL培养条件下BMSCs所有基因的GO分析结果。(E) KEGG 通路富集情况。(F)成骨相关 KEGG 通路中基因富集的径向分布图。(G) KEGG 通路的 GSEA 分析结果。(H) TGF - β 及干细胞干性调控（RPSC）信号通路差异表达基因热图。(I) TGF - β /BMP及 RPSC 相关基因的相对mRNA表达量（n=3）。(J)HUVECs在水凝胶上培养0至24小时后的划痕愈合迁移实验结果，虚线表示划痕边缘。(K)HUVECs在Transwell培养板中的24小时迁移能力。(L)HUVECs在Matrigel管中的8小时管腔形成能力。(M)TF@GL水凝胶促进 TGF - β /BMP及 RPSC 信号通路的示意图。

图8.TF@GL水凝胶在体内促进了骨髓炎的治疗。(A)骨髓炎模型及治疗流程示意图。(B)治疗后第1周感染颅骨区域的MRSA菌落分布及细菌定量结果（n = 4）。(C)治疗后第4周和第8周颅骨的微计算机断层扫描（micro-CT）图像。(D)骨体积分数（BV/TV）、骨密度（BMD）以及Tb.N、Tb.Th的定量分析结果（n = 4）。(E)治疗后第4周和第8周颅骨缺损处的H&E染色及Masson染色结果。

本文开发了一种基于TF@GL微凝胶的水凝胶系统，旨在应对糖尿病骨髓炎相关的关键挑战，并充分发挥H₂Se气体递送与 NIR 触发 MPTT 作用的协同效应。该系统采用多功能设计，兼具抗菌、抗氧化、抗炎及促骨形成等多种特性。TF@GL水凝胶不仅对耐药菌株具有强效抗菌作用，还能有效破坏生物膜，从而克服传统抗生素疗法的局限性，为感染控制提供了全面解决方案。此外，H₂Se的高效递送可清除活性氧（ROS）以减少细胞死亡，同时抑制炎症通路（NF - κB 和 NLR），进而调控再生微环境。更重要的是，H₂Se可通过激活关键信号通路（TGF - β /BMP）促进骨形成分化和血管生成。在糖尿病大鼠感染模型中，可注射型TF@GL水凝胶在促进骨修复方面表现出卓越效果：既能有效对抗MRSA细菌、促进新骨形成、增强血管生成，又能减轻体内炎症和氧化应激的负面影响，为气体递送剂的应用提供了新的见解。这一综合策略为复杂感染的有效管理及糖尿病骨缺损治疗效果的提升奠定了基础。

本文内容来自期刊Bioactive Materials 64 (2026)159–179。以Mild photothermal-responsive hydrogel with H 2Se delivery for anti-infection and microenvironment remodeling to bone regeneration in diabetic osteomyelitis为题的文章。文章链接：

doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.04.041

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