PANS|武汉大学李姝、舒红兵等团队发现K27泛素化调控TNF-R1稳定性:MARCH2与USP22决定炎症信号强弱

文献信息

【题目】Reciprocal regulation of TNF receptor 1-mediated signaling and inflammatory damages by MARCH2 and USP22

【期刊】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

【影响因子】9.1

【doi】10.1073/pnas.2531389123

TNF-R1是TNF炎症信号的主要入口。这个受体一旦过度稳定，NF-κB通路和促炎因子会被持续拉高；如果被及时降解，炎症反应则会受到限制。问题在于，细胞如何决定TNF-R1该“留”还是该“降解”？

2026年4月10日，武汉大学李姝、舒红兵等团队合作在 PNAS 在线发表题为“Reciprocal regulation of TNF receptor 1–mediated signaling and inflammatory damages by MARCH2 and USP22”的研究论文。研究发现，TNF-R1的稳定性由一对方向相反的泛素调控因子共同把关：MARCH2负责给TNF-R1加上K27连接型多聚泛素化，USP22则负责把这类修饰去除。

具体而言，MARCH2在静息状态下即可与TNF-R1结合，并催化其K340位点K27连接型多聚泛素化，推动TNF-R1走向蛋白酶体降解，从而压低TNF信号。相反，TNF刺激后，USP22与TNF-R1的结合迅速增强，去除K340位点上的K27连接型泛素链，使TNF-R1更稳定，进而增强IκBα、p65磷酸化以及CXCL10、IL-8、CCL20等促炎基因表达。

动物实验进一步说明了这套“刹车—油门”系统的意义。髓系细胞USP22缺失可减轻IMQ诱导的银屑病样皮炎，降低皮肤炎症、表皮增厚和脾肿大；在TNF/D-gal急性肝损伤模型中，USP22缺失降低炎症因子、ALT/AST和死亡敏感性。与此相反，MARCH2缺失使TNF/D-gal诱导的肝损伤更重。该研究提示，TNF-R1并非只受配体TNF控制，其K27泛素化状态本身就是炎症强度的重要调节阀。

肿瘤坏死因子（TNF）受体1（TNF-R1）在炎症反应和自身免疫性疾病中发挥关键作用。TNF-R1翻译后调控的潜在机制及其功能意义仍不清楚。本研究鉴定出去泛素化酶USP22是TNF-R1的正向调控因子。USP22在静息状态下与TNF-R1的结合较弱，而在TNF刺激后这种结合显著增强。USP22可去除TNF-R1 K340位点上的K27连接型多聚泛素化修饰，从而逆转其蛋白酶体降解。

USP22缺失会在人源细胞系和小鼠原代免疫细胞中降低TNF触发的信号传导以及促炎基因的转录诱导。相反，膜相关E3泛素连接酶MARCH2与TNF-R1呈组成性结合，导致TNF-R1在K340位点发生K27连接型多聚泛素化并发生蛋白酶体降解。MARCH2缺失则在多种细胞类型中促进TNF触发的信号传导。

在小鼠中，USP22缺失可减轻咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎，表现为炎症细胞浸润和脾肿大减少。在急性肝损伤模型中，USP22缺失可降低TNF/D-gal诱导的炎症细胞因子表达、肝损伤和炎症性死亡；而MARCH2缺失则增加TNF/D-gal诱导的炎症细胞因子表达，并加重急性肝损伤的病理特征。上述发现表明，MARCH2和USP22以相互拮抗的方式调控TNF-R1的K27连接型多聚泛素化及其稳定性，揭示了TNF-R1介导炎症反应的调控机制。

Results

图1 | USP22去除TNF-R1 K340位点K27连接型多聚泛素化并稳定受体（图片来源于 PNAS）

图2 | MARCH2催化TNF-R1 K340位点K27连接型多聚泛素化并促进降解（图片来源于 PNAS）

图3 | USP22缺失降低TNF/D-gal诱导的急性肝损伤和炎症死亡（图片来源于 PNAS）