华中师范大学张国柱/郭瑞&武汉大学戚孝天最新Angew丨非共价预组织实现手性C-H胺化!

手性环胺，尤其是α-官能团化吡咯烷和哌啶骨架，广泛存在于药物、天然产物和手性催化剂中。其中，手性α-氨基环胺是调控分子生物活性的关键结构单元，但传统合成往往依赖光学纯原料、多步转化或预官能团化底物，限制了效率与普适性。

直接对饱和环胺的α-C(sp³)-H键进行不对称胺化，是更经济、更直接的策略，但面临N-胺化竞争、酰基氮宾分解、α-氨基自由基过氧化以及远程立体识别困难等问题。

该工作将光氧化还原铜催化、自由基交叉偶联和多重非共价相互作用结合起来，引入BINOL作为第二手性元件，通过预组织氢键和π相互作用扩展手性环境，为饱和环胺的高选择性C-H胺化提供了解决思路。

近日，华中师范大学张国柱、郭瑞、武汉大学戚孝天在Angewandte Chemie International Edition发表了题为"Photoinduced Copper-Catalyzed Stereoselective C(sp3)-H Amination Enabled by Preorganized Multiple Noncovalent Interactions"的研究论文，Sijia Li, Cuihuan Geng, Xiaoli Zhao为论文第一作者，张国柱、郭瑞、戚孝天为论文通讯作者。

核心亮点

1. 该工作首次实现饱和环胺与易得酰胺的高对映选择性α-C(sp³)-H胺化，为手性α-氨基环胺合成提供直接路线。

2. 反应采用光诱导铜催化与分子内1,5-HAT策略，在温和条件下完成区域选择性和立体选择性C-N键构建。

3. 底物范围覆盖芳香酰胺、α,β-不饱和酰胺、咔唑、吲哚、吲唑、咪唑、吡唑、苯并三唑以及挑战性亚胺。

4. 机理研究表明，BOPA配位铜-酰胺复合物兼具光敏剂与偶联催化剂功能，参与自由基生成和内球还原消除。

5. DFT和QSED分析揭示，BINOL通过氢键、CH⋅⋅⋅π和π⋅⋅⋅π作用扩展铜催化剂手性环境，从而实现远程立体控制。

📄 全文速览

手性α-氨基环胺是重要的生物活性分子骨架，在调控多类分子的生物功能方面发挥关键作用。尽管这类结构意义重大，但利用易得氮源实现饱和环胺的不对称C-H胺化此前尚未完成。

该工作发展了一种光诱导铜催化的环胺高对映选择性α-C(sp³)-H胺化反应，可与具有药物价值的芳香酰胺和α,β-不饱和酰胺反应。

除酰胺外，多种芳香含氮杂环以及不稳定且具有挑战性的亚胺也能参与反应，生成多样化官能团化α-氨基环胺，并表现出高非对映选择性。机理研究和DFT计算表明，C-N键形成经历α-氨基自由基对Cu(II)-酰胺物种的自由基加成，随后发生内球还原消除。

(R)-BINOL与BOPA-铜(II)苯甲酰胺通过氢键和CH⋅⋅⋅π作用预组装，可在(R)路径中通过特异性π⋅⋅⋅π堆积作用增强立体选择性。该反应模式融合光氧化还原过渡金属催化、自由基交叉偶联和多重非共价相互作用，是该化学转化成功的关键。

📊 图文解读

图1 | DFT自由能与IGMH分析揭示，BINOL参与的(R)路径因关键π⋅⋅⋅π相互作用而更有利于形成优势对映体。

DFT结果显示，α-氨基自由基与BOPA-铜(II)苯甲酰胺发生内球自由基加成后，再经还原消除形成C-N键。与(S)-TS-1B相比，(R)-TS-1B中自由基苯基与BINOL萘基之间存在明显π⋅⋅⋅π堆积，并由IGMH可视化确认；而(S)路径主要表现为较弱CH⋅⋅⋅O氢键，因此(R)路径更稳定。

图2 | QSED能量分解表明，BINOL带来的色散稳定作用是控制自由基加成对映选择性的主导因素。

研究人员对(R)-TS-1、(R)-TS-1B和(S)-TS-1B进行QSED分析，比较畸变能、Pauli排斥、静电、极化、电荷转移和色散贡献。结果表明，BINOL参与主要通过有利静电和色散作用稳定(R)-TS-1B；在(R)与(S)路径差异中，更强色散相互作用占主导，支持π⋅⋅⋅π堆积决定对映选择性。

📝 总结

总之，该团队利用光诱导铜催化分子内1,5-HAT策略，并结合手性BINOL与BOPA配体的协同作用，解决了饱和环胺立体选择性α-C(sp³)-H胺化这一长期挑战。

该方法适用于多种具有药物价值的芳香酰胺和α,β-不饱和酰胺，能够以高对映选择性得到手性α-氨基环胺。此外，该反应在多种芳香N-杂环与取代环胺的交叉偶联中表现出优异非对映选择性，底物包括咔唑、吲哚、吲唑、咪唑、吡唑和苯并三唑；

即使具有挑战性的亚胺也能成功作为亲核试剂参与反应。机理和DFT研究揭示，BOPA配位铜-酰胺复合物既是碱性光敏剂，也是偶联催化剂。BINOL的加入通过提高BOPA-铜(I)苯甲酰胺复合物的还原能力，改善初始苯基自由基生成效率。

更重要的是，(R)-BINOL与BOPA-铜(II)苯甲酰胺可通过氢键和CH⋅⋅⋅π相互作用预组装，并在不对称C-N键形成步骤中通过与α-氨基自由基发生特异性π⋅⋅⋅π堆积增强立体选择性。

这种结合光氧化还原过渡金属催化、自由基交叉偶联和多重非共价相互作用的独特反应模式，有望用于解决不对称催化领域中的其他长期难题。

Photoinduced Copper-Catalyzed Stereoselective C(sp3)-H Amination Enabled by Preorganized Multiple Noncovalent Interactions, Angewandte Chemie International Edition, 2026, DOI: 10.1002/anie.6908076.