武汉大学汪晖团队最新研究:揭示PDE4B关联的胎盘HSD11B2调控机制,为孕期咖啡因暴露相关胎儿生长受限干预提供新线索
咖啡因广泛存在于咖啡、茶、可可制品及部分食品和药物中，是育龄人群日常接触较为普遍的活性物质。越来越多的流行病学研究提示，孕期咖啡因摄入与胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、低出生体重及子代远期代谢性疾病风险增加相关。然而，孕期咖啡因如何影响胎盘功能并限制胎儿生长，仍缺乏可干预的关键分子靶点。
胎盘是连接母体与胎儿的核心界面，除承担营养和气体交换外，还通过“糖皮质激素屏障”限制胎儿过度暴露于母源性糖皮质激素。其中，11β-羟类固醇脱氢酶2型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，HSD11B2）可将活性糖皮质激素转化为相对无活性的形式，对维持胎儿宫内激素稳态和正常生长至关重要。团队前期研究发现，孕期咖啡因暴露可升高母体糖皮质激素水平并抑制胎盘HSD11B2表达，进而增加胎儿糖皮质激素暴露并诱发FGR。由此，如何恢复胎盘HSD11B2功能、重建胎盘糖皮质激素屏障，成为本研究聚焦的关键科学问题。
武汉大学汪晖团队近日在Chemico-Biological Interactions在线发表题为“PDE4B-associated regulation of placental HSD11B2 in fetal growth restriction in a prenatal caffeine exposure model（孕期咖啡因暴露模型中PDE4B介导的胎盘HSD11B2在胎儿生长受限中的调控作用）”的研究论文（DOI：https://doi.org/10.1016/j.cbi.2026.112257）。研究表明，咖啡因可抑制胎盘cAMP/PKA/SP1信号，改变HSD11B2启动子区组蛋白修饰并降低HSD11B2表达；与此同时，胎盘可通过GR/miR-26a-5p/PDE4B轴启动适应性调节。细胞和小鼠实验进一步提示，PDE4B相关调控可能成为改善胎盘糖皮质激素屏障功能和PCE相关FGR的潜在机制靶点。
咖啡因通过cAMP/PKA/SP1
通路抑制胎盘HSD11B2
研究在人胎盘滋养层细胞系HTR-8/SVneo和原代滋养层细胞中发现，在不明显影响细胞活力的条件下，咖啡因可浓度依赖性降低HSD11B2表达，并伴随胞内cAMP含量和PKA活性下降、SP1表达减少、EGR1表达增加。进一步分析显示，HSD11B2启动子区活化性组蛋白标志H3K9ac降低，而抑制性标志H3K9me2升高，提示咖啡因可通过“信号通路抑制—表观遗传重塑”共同导致HSD11B2转录下调。
单独给予皮质醇同样可抑制HSD11B2表达；但在咖啡因与皮质醇共同作用时，皮质醇反而可部分减轻咖啡因对HSD11B2的抑制，并降低细胞内皮质醇水平。这一结果提示，胎盘糖皮质激素屏障并非被动受损，而可能在复合应激条件下启动适应性保护反应。
GR/miR-26a-5p/PDE4B轴
是适应性调节的关键环节
机制研究表明，皮质醇激活糖皮质激素受体GR后，可促进miR-26a-5p表达；miR-26a-5p直接靶向PDE4B并抑制其表达，从而减少cAMP降解，恢复cAMP/PKA/SP1信号及HSD11B2表达。GR沉默、miR-26a-5p抑制和PDE4B过表达实验进一步验证了该调控链条。
在孕期咖啡因暴露小鼠模型中，PDE4抑制剂罗氟司特可提高胎鼠和胎盘重量、降低FGR发生率，恢复胎盘HSD11B2表达，并减少母体、胎盘及胎儿的糖皮质激素负荷；同时，PDE4B/cAMP/PKA/SP1信号异常及Hsd11b2启动子区表观遗传改变得到改善。这些结果从体内层面支持PDE4B相关通路作为可调控机制节点的可能性。
本研究从胎盘糖皮质激素屏障的适应性调节视角，揭示了“GR/miR-26a-5p/PDE4B—cAMP/PKA/SP1—HSD11B2”调控链，为理解孕期不良暴露相关FGR的发生机制及寻找可干预节点提供了新的实验依据。
该研究依托发育源性疾病湖北省重点实验室完成。武汉大学基础医学院药理学系汪晖教授为论文通讯作者，武汉大学基础医学院2020级硕士研究生曹新蕊和2024级博士研究生姜萍为共同第一作者。研究获得国家自然科学基金（No. U23A20407、82030111）等项目资助。
