武汉大学汪成教授Angew:具有卓越化学稳定性的手性磷酸官能化三维共价有机框架材料在不对称催化中的应用

文章摘要

设计兼具手性磷酸的三维共价有机框架（3D COFs）是提升不对称催化对映选择性并保障框架稳定性的有效策略，但该类材料的研发仍面临巨大挑战。本文通过多元合成策略，成功构建了两种具有高结晶度的手性磷酸官能化 3D COFs，其拓扑结构为四重互穿石英（qtz）拓扑。值得注意的是，所得框架展现出卓越的化学稳定性，即便在 12 mol/L 盐酸、饱和氢氧化钠溶液及沸水中处理后，仍能保持结晶性。此外，得益于受限的手性多孔结构，这些 COFs 在不对称 N,N-缩醛化反应中表现出优异的催化活性、对映选择性和可循环性，显著优于其均相类似物。该研究不仅报道了一种用于不对称催化的高稳定性手性磷酸官能化 3D COF，更为构建稳健、可重复使用的非均相手性有机催化剂奠定了基础。

背景介绍

对映纯化合物在药物和农用化学品领域具有至关重要的地位。不对称催化能够直接、选择性地合成单一对映异构体，长期以来一直是现代合成化学的核心。其中，不对称有机催化因无需使用昂贵或有毒的金属、且具有灵活的立体控制能力，已成为一种极具吸引力的合成方法。在已报道的催化剂中，手性磷酸（如衍生自 1,1'- 联萘酚（BINOL）的手性磷酸）是不对称合成中应用最广泛、最多样化的催化剂类别之一。然而，在缺乏额外结构约束的情况下，手性磷酸往往难以实现高效的立体控制，这主要是因为开放的催化环境会允许底物形成多种取向，从而削弱立体化学识别能力。受酶催化的启发，将手性磷酸引入结晶多孔框架中已被证实是构建受限手性微环境、提升对映选择性的有效策略。尽管相关研究已取得显著进展，但大多数多孔载体的稳定性不足仍是其实际应用的主要障碍。因此，开发基于手性磷酸的稳健结晶多孔框架具有重要的基础研究意义和实际应用价值。

共价有机框架（COFs）是一类新兴的结晶多孔聚合物，具有二维（2D）或三维（3D）结构，凭借其结构精确性、永久多孔性和可调节功能等特性受到广泛关注。COFs 由强共价键构建而成，相较于大多数多孔材料具有更高的稳定性，是构建基于手性磷酸的稳健结晶多孔框架的理想载体。从结构上看，手性磷酸本身具有三维立体中心，与 3D COFs 的形成具有良好的兼容性。组装后的框架具有相互连通的通道和手性位点，能够提供有利于不对称催化的受限手性微环境。然而，由于难以协调立体化学不对称性与高结晶度之间的矛盾，手性前驱体的使用为 3D COFs 的合成和结构表征带来了巨大挑战。因此，尽管手性磷酸功能化 3D COFs 在不对称催化中具有巨大潜力，但相关研究仍处于探索阶段，迄今为止仅有一例相关报道。

本文通过多元合成策略，成功构建了两种具有高结晶度的手性磷酸官能化 3D COFs（方案 1），其拓扑结构为四重互穿 qtz 拓扑。所得 COFs 展现出卓越的化学稳定性，即使在 12 mol/L 盐酸、饱和氢氧化钠溶液和沸水中处理后仍能保持结晶性。此外，这两种手性 3D COFs 在不对称 N,N - 缩醛化反应中均表现出优异的催化性能，兼具高活性、高对映选择性和良好的可循环性，显著优于其均相类似物。

方案 1. (R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO₂H]_x% (x = 25, 34) 的合成示意图。

结果与讨论

为构建稳定的手性磷酸基 3D COFs，作者选择课题组近期报道的高同手性（R,R）-BINOL (C1)-COF 作为载体，因其具有卓越的化学稳健性。随后，作者设计并合成了（R）-3,3',6,6'- 四（4 - 苯甲醛）-1,1'- 联萘磷酸酯 [(R)-BINOL (PA)-TBA]，旨在与（R）-3,3',6,6'- 四（4 - 苯胺）-2,2'- 亚甲二氧基 - 1,1'- 联萘 [(R)-BINOL (C1)-TPA] 发生缩合反应。然而，尽管在多种条件下进行了大量尝试，仍未成功获得 COF。为克服这一限制，作者采用了多元合成策略，该策略已被证实可用于合成高结晶度的手性 BINOL - 磷酸酯 COFs。将（R）-BINOL (C1)-TPA 与（R）-BINOL (PA)-TBA 和（R）-3,3',6,6'- 四（4 - 苯甲醛）-2,2'- 亚甲二氧基 - 1,1'- 联萘 [(R)-BINOL (C1)-TBA] 的混合物按不同摩尔比（x%=[（R）-BINOL (PA)-TBA]/[（R）-BINOL (PA)-TBA +（R）-BINOL (C1)-TBA]）进行缩合反应后，成功获得了两种具有不同磷酸含量的高结晶度 3D COFs（方案 1：（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%，x=25,34）。傅里叶变换红外（FT-IR）光谱和 ¹³C 固体核磁共振（NMR）分析证实了亚胺键的形成。FT-IR 光谱在~1629 cm^-1 处出现了特征性的 C=N 伸缩振动峰，而 ¹³C 固体核磁共振光谱在约 158 ppm 处出现了明显的信号峰，均表明亚胺键的成功形成。FT-IR 光谱中 1097 cm^-1 处出现的清晰特征峰对应于磷酸酯基团的特征吸收峰，进一步证实了磷酸基团已成功引入框架中。通过电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）测定，（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%（x=25,34）的磷含量与理论值接近。扫描电子显微镜（SEM）图像显示材料具有均一的颗粒形貌，热重分析（TGA）表明其在氮气氛围下的热稳定性高达 500℃。

通过粉末 X 射线衍射（PXRD）分析研究了（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%（x=25,34）的结晶特性。如图 1a 所示，两种 COFs 均出现了一系列强衍射峰（如 2.76°、4.80° 和 5.56°），表明其具有长程有序结构。此外，（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%（x=25,34）的透射电子显微镜（TEM）图像显示出清晰的晶格条纹，进一步证实了其良好的结晶性。重要的是，它们的 PXRD 图谱与课题组先前报道的（R,R）-BINOL (C1)-COF 高度相似，后者通过连续旋转电子衍射（cRED）技术证实具有四重互穿 qtz 拓扑结构。因此，这两种 3D COFs 与（R,R）-BINOL (C1)-COF 为同构体，均具有四重互穿 qtz 拓扑结构。随后进行的 Rietveld 精修结果显示，精修图谱与实验图谱具有良好的匹配度。沿 c 轴观察，该框架包含一个大的六边形通道和两个尺寸不等的小三角形通道。六边形通道呈右旋双螺旋结构，而两个三角形通道均呈左旋单螺旋结构，其中较小的三角形通道进一步修饰有磷酸基团（图 1b）。

图 1. a) 实验所得 (R, R)-BINOL(C1)-COF（黑色线）、(R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO₂H]_25%（粉红色线）和 (R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO₂H]_34%（绿色线）的 PXRD 图谱；b) (R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO2H]_x% 的四重互穿 qtz 网络及其放大图，放大图展示了单层三角形孔隙上修饰的磷酸基团。

氮气吸附测试证实了（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%（x=25,34）的永久多孔性，其氮气吸附等温线呈现特征性的两步吸附行为。25% 和 34% 磷酸改性框架的布鲁诺尔 - 埃梅特 - 泰勒（BET）比表面积分别为 1685 m²/g 和 1652 m²/g。通过非局域密度泛函理论（NLDFT）计算得出，其孔径主要集中在 2.1 nm 和 1.1 nm 左右，与晶体结构中观察到的结构特征一致。更重要的是，这些 COFs 在常见有机溶剂、沸水、饱和氢氧化钠溶液和 12 mol/L 盐酸中处理 2 天后，其 PXRD 图谱未发生变化，表明该框架在苛刻条件下仍能保持良好的结晶性。

表 1：2-氨基苯甲酰胺与醛的不对称 N,N-缩醛化反应 ^a)

^a) 反应使用 2-氨基苯甲酰胺（0.1 mmol）、醛（0.11 mmol）、催化剂（2.5 µmol，基于（R）-BINOL（PA）-TBA）、乙酸乙酯（1.5 mL），在 30°C 下进行 24 h。^b) 分离产率。^c) 通过高效液相色谱法测定。^d) 加入MgSO₄（40 mg）。^e) 加入三乙胺（NEt₃，15 µL）。ND：未检测到。

喹唑啉酮类化合物是一类重要的杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物中，具有抗癌、抗炎、抗菌和抗病毒等多种生物活性。鉴于（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x%（x=25,34）的高稳定性及其受限环境中可接触的手性布朗斯特酸位点，作者进一步评估了其在 2 - 氨基苯甲酰胺与醛的不对称 N,N - 缩醛化反应中的催化性能，以合成光学纯的 2,3 - 二氢喹唑啉酮（DHQZ）。通过筛选反应时间、溶剂和添加剂等多种反应条件，作者发现这些 COFs 可作为 2 - 氨基苯甲酰胺与醛缩合环化反应的高效催化剂。如表 1 所示，（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_x% 在 48 小时内以 90% 的产率和 84% 的对映体过量值（ee）得到目标 DHQZ 产物，而（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_25% 虽能获得相当的产率和对映选择性，但需要更长的反应时间，这表明较高的磷酸含量有助于提升催化效率。此外，加入硫酸镁（MgSO₄）可进一步加速反应进程，而加入三乙胺（NEt₃）后未观察到产物生成（表 1，条目 3-4），这证实了布朗斯特酸位点在该不对称反应中的关键作用。

为进一步评估框架结构在不对称催化中的作用，作者考察了其均相类似物 R-6 的催化性能。如表 1 所示，在相同条件下，R-6 虽能催化 2 - 氨基苯甲酰胺与 3 - 甲氧基苯甲醛的缩合环化反应，但对映选择性（27% ee）远低于（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_34%（84% ee）。这些结果清楚地证实了框架效应的决定性作用 —3D 手性多孔结构提供的受限微环境是提升对映选择性的关键。此外，循环实验表明，（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_34% 可通过离心轻松回收，至少循环使用 5 次后仍未出现催化活性下降，同时保持其结晶性和结构完整性（图 2）。

图 2. a) (R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO₂H]_34% 在 2-氨基苯甲酰胺与 3-甲氧基苯甲醛的 N,N-缩醛化反应中的循环使用 经过五次催化循环后回收的 (R, R)-BINOL(C1)-COF-[PO₂H]_34% 的 PXRD 图谱。

在确定最佳反应参数后，作者进一步考察了该催化体系的底物适用性，通过使用多种苯甲醛衍生物评估其通用性。如表 2 所示，在（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_34% 和 MgSO₄的存在下，所有反应均在 24 小时内完成，目标产物的产率优异（71%-99%），对映选择性中等至较高（42%-87% ee）。2 - 氨基苯甲酰胺上的取代基对映选择性影响较小（表 2，条目 1-4）。相比之下，苯甲醛取代基的电子性质对反应影响更为显著：富电子衍生物的对映选择性高于缺电子衍生物（表 2，条目 5-8），而带有羟基的醛则导致对映选择性大幅下降（表 2，条目 12）。当以苯甲醛为底物时，在相同条件下可获得 95% 的产率和 63% 的 ee 值（表 2，条目 9）。此外，甲氧基取代基的位置对产物的对映选择性也有显著影响，2 - 甲氧基苯甲醛和 4 - 甲氧基苯甲醛对应的 DHQZ 产物产率分别为 96% 和 99%，ee 值分别为 69% 和 54%（表 2，条目 10-11）。为进一步研究 COF 孔道在催化中的作用，作者测试了大体积底物 3,5 - 双（（3,5 - 二叔丁基苄基）氧基）苯甲醛（条目 8）。在相同条件下未检测到目标产物，这很可能是由于该底物无法穿透孔道与布朗斯特酸位点接触。这些结果表明，催化反应主要发生在（R,R）-BINOL (C1)-COF-[PO₂H]_34% 定义明确的孔道内。

表 2：2-氨基苯甲酰胺与醛的不对称 N,N-缩醛化反应。^a)

^a) 反应在 2-氨基苯甲酰胺（0.1 mmol）、醛（0.11 mmol）、(R, R)-二苯基-1,2-丙二醇（C1）-COF-[PO₂H]_34%（9.8 mg）、乙酸乙酯（EA，1.5 mL）、24 小时、硫酸镁（40 mg）、30°C的条件下进行。^b) 分离产率。^c) 通过高效液相色谱法测定。

文章总结

综上所述，本文通过多元合成策略成功合成了两种包含 BINOL 衍生手性磷酸单元的高结晶度 3D COFs。这些框架具有四重互穿 qtz 拓扑结构，展现出卓越的化学稳定性，即使在强酸性和强碱性条件下仍能保持结晶性。更重要的是，所得 COFs 在不对称 N,N - 缩醛化反应中表现出优异的催化活性、对映选择性和可循环性，显著优于其均相类似物。这种优异性能源于其受限的手性多孔结构，凸显了框架限域效应的决定性作用。该研究确立了稳健的手性磷酸官能化 3D COFs 作为一类新型非均相有机催化剂，为不对称转化提供了通用平台。

文章信息

Mengsi Li, Peiyi Duan, Lin Li, et al. Chiral Phosphoric Acid-Functionalized Three-Dimensional Covalent Organic Frameworks with Exceptional Chemical Stability for Asymmetric Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed., 2026, DOI:10.1002/anie.202522928.

文案：刘建月

编辑/审核：邢令宝