近期，《JCI Insight》在线发表武汉大学王惠明教授课题组题为《A TGF-β1/LEF1/β-catenin/JLP network motif regulates autophagy and tubule injury in renal fibrosis》的研究论文，首次提出由TGF-β1/LEF1/JLP三个分子组成的新的自噬网络调控元件。本研究将 TGF-β1 信号、Wnt/β-catenin 信号、转录因子（LEF1）和细胞支架蛋白JLP整合到一个连贯的通路中，解释了肾小管上皮细胞（TECs）持续自噬驱动的纤维化机制。
前言概述
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细胞自噬，加速肾功能恶化
肾脏纤维化是慢性肾脏病进展的共同结局。损伤因素触发多种异常的细胞生物学事件，导致细胞正常功能表型不断丧失以及肾脏组织结构的破坏。肾小管上皮细胞极易受到缺氧、毒性物质等的损伤。生理情况下，自噬是维持细胞稳态的重要机制，在急性肾损伤中具有保护作用。然而近年研究发现，在CKD进展中，TECs内持续过度激活的自噬反而会诱导肾小管细胞损伤与促纤维化反应，导致适应不良性修复进而加速肾功能恶化。然而，这种自噬持续激活背后的分子机制尚未完全清楚。
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肾小管上皮细胞JLP表达调控机制
王惠明教授课题组此前发现支架蛋白JLP构成了近端肾小管重要的纤维化防控体系，JLP抗纤维化的机制在于它能全面对抗TGF-β1的促纤维化效应（包括抑制自噬）。伴随肾纤维化进展TECs中JLP表达下降至丢失，是CKD疾病病程中的灾难性事件！TECs特异性敲除jlp基因显著加重UUO小鼠肾脏纤维化损伤，而TECs特异性过表达jlp基因小鼠则可能明显减轻纤维化损伤。提示增强肾小管上皮细胞JLP表达是一个潜在的防治肾脏纤维化策略，因此进一步解析肾小管上皮细胞JLP表达调控机制对未来这一策略的临床转化具有重要意义！
破解谜团
主要回答的科学问题
本研究报告是在前期研究方向的延续和深化。主要回答两个重要的科学问题。1、TECs中JLP转录调控机制以及肾脏纤维化中JLP表达缺失的原因？2、JLP如何参与调控TECs自噬活性？该研究遵循系统生物学理论，采用多种研究方法，包括临床样本分析、小鼠模型、细胞实验等。作者还测试了三种干预策略：基因敲除、AAV9介导的基因治疗和药物抑制（iCRT3）。
突破性发现
研究发现了一个在肾纤维化中起核心作用的 TGF-β1/LEF1/JLP 调控网络，其工作机制如下：生理状态下：β-catenin 和 LEF1 表达低、核定位少，JLP 正常表达，抑制自噬，维持肾小管稳态。病理状态下（如肾损伤、TGF-β1刺激）：TGF-β1 促进 β-catenin 和 LEF1 的表达与核转位。核内 LEF1/β-catenin 复合体结合至 JLP（SPAG9）基因启动子，抑制其转录。JLP 表达下降，导致其对自噬的负调控作用丧失。在动物实验中进一步显示，使用β-catenin /LEF1抑制剂iCRT3或LEF1基因敲除等进行干预后，JLP表达得以恢复，TEC自噬受到抑制，肾纤维化显著改善。
该研究从分子网络层面揭示了肾小管上皮细胞自噬失衡驱动肾纤维化的关键机制，为慢性肾脏病的干预提供了全新视角。靶向TGF-β1/LEF1/β-catenin/JLP自噬调控回路，有望突破传统抗纤维化治疗的局限，推动 CKD 治疗向精准化、机制导向迈进。
论文信息
Li, C.,et al., A TGF-β1/LEF1/β-catenin/JLP network motif regulates autophagy and tubule injury in renal fibrosis. JCI insight,2026:p. e196835.
第一作者：李晨、张蒙、田茂青
通讯作者：王惠明教授、张璐副教授
https://insight.jci.org/articles/view/196835
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