【Angew】三峡大学周海峰/尹聪聪/武汉工程大学曾婕/南方科技大学张绪穆:镍催化全碳四取代烯烃不对称氢化

手性2-烷基/环烷基-2-芳基乙酸及其衍生物是多种农药和药物分子中的关键结构单元，例如杀虫剂Valerate、Esfenvalerate以及药物中间体 Implitapide、Veliflapon 等。尽管不对称氢化是构建此类结构最直接、高效的方法，但针对全碳四取代α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化长期缺乏通用、可持续的催化体系，尤其是镍催化体系此前尚无成功先例。本研究基于作者团队在镍催化不对称氢化领域的长期积累，成功突破了全碳四取代烯烃位阻巨大、立体识别困难的双重瓶颈，实现了该类底物的不对称氢化反应，填补了镍催化体系在该方向上的研究空白。

首先，作者以代表性的全碳四取代 α,β-不饱和酯为模型底物，通过系统筛选配体、镍源及溶剂，确定了以 Ni(OAc)₂·4H₂O/(R,R)-QuinoxP* 为催化体系、六氟异丙醇（HFIP） 为反应介质的最优条件。在25 °C、50 bar H₂ 条件下反应48小时，即可实现高效不对称氢化。在最优条件下，研究系统考察了底物适用范围。结果表明，无论是不同酯基、芳基取代基，还是电子给/吸基团及多环芳烃结构，均可顺利参与反应，共实现37个底物例子，产物收率达60%–99%，对映选择性普遍高于92% ee。该体系同样适用于全碳四取代α,β-不饱和酰胺底物，进一步拓展了方法的适用性。

为验证该方法的实用价值，作者开展了克级规模反应。在0.2 mol%催化剂用量下，反应仍可顺利进行，获得98%收率、99% ee（TON = 500）的优异结果，显示出极高的催化效率。此外，作者将该方法成功应用于 Valerate 和 Esfenvalerate 的不对称合成，通过简洁路线即可获得高光学纯度的关键中间体，充分展示了该镍催化体系在农药和药物合成中的潜在应用前景。

为深入理解镍催化全碳四取代烯烃不对称氢化反应的本质机理，作者系统开展了氘代实验与理论计算相结合的研究。首先，在D₂气氛下对模型底物进行不对称氢化，所得产物在α位实现完全氘代（99% D），β位亦观察到高比例氘掺入；而当以氘代溶剂HFIP-D₁代替普通溶剂进行反应时，产物中几乎未检测到来自溶剂的氘原子掺入。上述结果明确表明，反应过程中引入到底物骨架中的两个氢原子均直接来源于分子氢，从而排除了质子溶剂参与氢转移的可能性，支持该体系经历分子氢参与的镍氢化路径，而非酸介导或质子转移型机理。

在此基础上，作者进一步通过密度泛函理论（DFT）计算对完整催化循环进行了系统分析，构建了反应的自由能剖面。计算结果显示，催化循环始于镍前驱体与H₂的协同活化，形成关键的镍氢物种；随后底物通过羰基与金属中心配位，引导烯烃以特定取向进入反应位点。

值得注意的是，通过对关键过渡态和中间体进行相互作用区域指示函数分析（IRI），作者发现，形成主导构型的过渡态中存在数量更多、分布更合理的C–H···H–C型范德华力。正是这些看似微弱但可累积的范德华相互作用，显著稳定了优势构型对应的过渡态与中间体，最终实现了产物的高对映选择性。

本研究首次实现了镍催化全碳四取代烯烃的不对称氢化反应，不仅在反应类型上取得突破，而且在机理层面深化了对非共价作用调控对映选择性的理解。该成果为发展基于丰产金属的不对称氢化新体系提供了重要思路，也为高附加值手性分子的绿色合成奠定了坚实基础。

研究工作实验部分主要由三峡大学副教授尹聪聪和研究生王自昌完成，理论计算部分由共同通讯作者武汉工程大学副教授曾婕完成，特别感谢南方科技大学张绪穆教授的指导和宝贵意见。研究工作得到了国家自然科学基金委、湖北省自然科学基金委、宜昌市自然科学研究项目和三峡大学的基金资助。

Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of All-Carbon Tetrasubstituted Alkenes Enabled by van der Waals Interactions

Congcong Yin^*+, Zichang Wang⁺, Yuli Liang, Jiamu Deng, Yunxin Zheng, Qixing Liu, Jie Zeng*, Xumu Zhang*, Haifeng Zhou*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, e23659. 

DOI: 10.1002/anie.202523659

周海峰教授课题组成立于2012年，研究方向为不对称催化、药物绿色制造新技术与新工艺、创新药研究三大领域，课题组目前有在读研究生31名。