武汉大学「国家杰青」王春江/董秀琴&南方科技大学钟龙华,最新JACS丨钴催化不对称氢化合成手性甲基酮!

在本文中，作者报道了首例高效钴催化的β-甲基共轭烯酮的不对称氢化反应。该方法以优异的化学选择性和对映选择性（产率70-99%，对映体过量值91至>99%ee）获得了一系列手性β-甲基酮。

该方案可顺利扩展至对称的β, β'-二甲基共轭二烯酮，以优异的非对映选择性和对映选择性（通常>20: 1非对映异构体比例，>99%ee）得到相应的手性β, β'-二甲基酮。合成应用通过以下实例得到验证：低催化剂用量下的克级反应（转化数TON=1000）、(R)-(−)-二氢-ar-姜黄酮的简洁不对称合成，以及一种新型螺缩酮基手性双膦配体的高效构建。

结合密度泛函理论（DFT）计算的机理研究表明，该反应遵循仅涉及Co(II)的催化循环，且阳离子路径以及空间位阻与熵效应的共同作用决定了高立体选择性。这种可持续的钴催化氢化为获取对映体富集的β-甲基化酮骨架提供了强大且环境友好的贵金属替代方案。

甲基的引入是药物发现中一项成熟且关键的策略，因其能够精细调控生物活性化合物和药物分子的关键物理化学性质，包括亲水性、溶解性和分子构象。这一现象在药物化学中通常被称为"神奇甲基效应"，凸显了甲基化对生物活性的深远影响。

特别是，在手性药物候选物中引入立体生成甲基可以显著改变其代谢特征和生物 催化活性。例如，酰胺的α-甲基化使其在食欲素受体上的活性相对于母体化合物增强了505倍，而S1P1拮抗剂则报道了高达2135倍的催化活性提升。

与此同时，手性β-甲基酮是众多生物活性天然产物中普遍存在的结构单元，如倍半萜类化合物(S)-姜黄酮醇A和B、(S)-ar-姜黄酮以及(S)-ar-二氢姜黄酮。

鉴于手性β-甲基酮作为结构单元的广泛重要性，开发高效且立体选择性的合成方法具有相当重要的意义。在过去几十年中，一些不对称方法已被开发用于获取对映体富集的β-甲基酮，主要包括手性辅基诱导的不对称烷基化、β-甲基共轭烯酮的催化不对称还原以及催化不对称共轭烷基化。

然而，某些策略因其固有局限性而受到阻碍。例如，手性辅基介导的转化通常需要多步序列进行辅基的连接和脱除。相比之下，β-甲基烯酮中碳碳双键的催化不对称还原是获取此类手性骨架最高效且多用途的途径之一。

有机催化手性路易斯碱或手性磷酸可在温和反应条件下使用硼烷或氢硅烷作为氢源促进这一不对称还原，但通常需要较高的催化剂用量。过渡金属催化的不对称还原主要依赖基于铱、铑或钯的贵金属催化剂，通常表现出高效率。

尽管取得了重大进展和精巧的催化设计，但这些贵金属催化剂在药物发现中的应用常因其高成本、自然资源有限、潜在毒性和环境问题而受到阻碍。因此，越来越多的注意力被导向开发可持续、经济高效且生物相容的催化体系，采用地球上丰富的第一-row过渡金属（如铁和钴）。

其中，钴催化的β,β-二取代共轭烯酮的不对称还原仍然研究不足，迄今仅报道了零星实例。2010年，Nishiyama及其同事报道了Co/Bopa催化的β,β-二取代共轭烯酮在氢硅烷存在下的不对称1,4-氢硅化反应，以中等对映选择性获得手性β-甲基酮。

最近，Lu及其同事展示了钴催化的β,β-二取代共轭烯酮与HBpin的化学和对映选择性1,4-氢硼化反应，以高产率和优异的对映选择性得到手性β,β-二取代酮。尽管分子氢介导的β-甲基共轭烯酮不对称氢化是获取手性β-甲基酮的理想原子经济性途径，但该高效且可持续转化的钴催化版本仍然前所未有。

关键挑战在于精确控制化学选择性（碳碳双键与羰基还原的选择性）和碳碳双键氢化中的对映选择性。

在此，作者首次披露了一种高效的钴催化β-甲基共轭烯酮不对称氢化反应，以优异的化学和对映选择性便捷地获取手性β-甲基酮。该方案也适用于对称的β, β'-二甲基共轭二烯酮，以高产率和优异的非对映和对映控制得到相应的手性β, β'-二甲基酮。此外，该方法的合成应用通过简洁合成(R)-(+)-二氢-ar-姜黄酮以及一种新型螺缩酮基手性双膦配体得到展示。