武汉大学付碧石Autophagy!!新靶点现身!揭示 FKBP8 抗甲型流感病毒全新机制

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甲型流感病毒长期以来都是威胁全球公共卫生安全的重要病原体，该病毒易引发季节性流感流行，还存在暴发大规模疫情的风险，每年都会造成大量人群患病甚至死亡。甲型流感病毒隶属于正黏病毒科，基因组由八段负义单链 RNA 构成，依靠多种蛋白协同完成侵染、复制与组装过程。其中 M2 蛋白作为病毒包膜核心蛋白，具备离子通道活性，是病毒完成脱壳、基因释放以及颗粒组装的关键物质。病毒进入宿主细胞后，会借助内体环境激活 M2 蛋白功能，以此完成侵染流程，同时该蛋白还能干扰宿主自噬系统，帮助病毒逃避免疫清除。目前现有抗流感手段难以彻底解决病毒变异与耐药问题，学界逐渐将研究重心转向宿主限制因子，希望从宿主与病毒互作角度挖掘抗病毒新策略。此前已有研究证实 FKBP8 可抑制多种 RNA 病毒复制，具备潜在广谱抗病毒能力，但该蛋白针对甲型流感病毒的具体作用方式始终没有明确答案，这也成为本次研究需要攻克的核心问题。

在这项研究中，研究人员依托前期构建的甲型流感病毒与宿主蛋白互作数据库，筛选出四种具备显著抗病毒效果的宿主蛋白，并针对尚未明确功能的 FKBP8 展开系统性实验探究。研究首先验证了 FKBP8 的抗病毒作用，结果显示该蛋白过量表达时，甲型流感病毒的复制能力会明显下降，敲低或敲除该蛋白后，宿主细胞对病毒的易感性则显著提升。机制层面的实验证实，FKBP8 可依靠自身四肽重复结构域，与不同甲型流感病毒毒株 M2 蛋白上的 LC3 相互作用区域稳定结合。研究人员通过环己酰亚胺、巴弗洛霉素 A1 及氯喹等抑制剂对照实验证实，FKBP8 并非通过抑制蛋白翻译发挥作用，而是依托溶酶体通路实现 M2 蛋白降解。进一步分析发现，FKBP8 能够招募 RAB7A 与 LAMP1 两种蛋白，组装形成多蛋白复合物，加速 M2 蛋白向溶酶体转运并完成降解。除此之外，实验还发现 FKBP8 可与其他包膜 RNA 病毒的包膜蛋白产生相互作用，进一步印证了其广谱抗病毒的应用潜力。

本次研究清晰证实 FKBP8 是机体抵御甲型流感病毒感染的重要宿主限制因子，完整阐明了该蛋白依托溶酶体通路降解病毒 M2 蛋白、阻断病毒侵染的分子机制，填补了该蛋白在甲型流感病毒研究领域的空白。研究明确了 FKBP8、RAB7A、LAMP1 与病毒 M2 蛋白形成的复合物在病毒清除过程中的核心作用，梳理出宿主蛋白调控内体 - 溶酶体融合、阻断流感病毒生命周期的完整调控链条。相较于传统直接靶向病毒蛋白的药物，靶向宿主限制因子的策略不易因病毒基因突变产生耐药性，本研究发现的作用机制，为研发抗甲型流感病毒药物开辟了全新方向。同时，FKBP8 对多种包膜 RNA 病毒均存在抑制效果，这一特性也为广谱抗病毒药物的研发提供了可靠的理论依据与全新靶点。整体而言，该成果深化了人类对宿主与流感病毒互作网络的认知，也为应对流感流行以及其他 RNA 病毒感染问题提供了可行的研究思路。