武汉大学程鸿刚/周强辉&湖北工业大学张谦,最新JACS!构建氧杂季碳立体中心!

任何分子中若存在一个季碳中心（即与四个不同原子相连的碳原子），都会对其化学性质和生物活性产生重要影响。例如，氧杂季碳中心广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中。氧杂季碳立体中心独特的三维结构和立体化学特征对其生物功能有着显著影响。由于氧杂季碳中心作为生物活性天然产物和药物分子中重要构筑单元的地位，其立体选择性合成已成为有机合成领域的重要研究方向。

与已经发展得较为成熟的氧杂叔碳立体中心不对称合成相比，由于氧杂季碳立体中心具有显著的空间位阻、构象受限以及前手性碳中心处对映差异化能力减弱等特点，其构建仍然是一个巨大的挑战。因此，研究人员投入了越来越多的精力来高效制备这一有价值的结构骨架，并最终发展出了一些有效的策略。如图1B所示，这些方法主要包括：碳亲核试剂对酮的对映选择性1,2-加成、烯烃的不对称二羟化、手性环氧化物的开环、外消旋叔醇的动力学拆分、前手性化合物的去对称化等。

尽管这些方法有效，但它们通常需要特殊官能化的底物或复杂的催化剂，这不幸地限制了它们的广泛应用。因此，非常需要从易得的起始原料出发，发展通用且高效的方法来不对称合成氧杂季碳立体中心。

自1997年Catellani及其同事的开创性工作以来，钯/降冰片烯协同催化已发展成为快速合成多取代芳烃的有力工具。然而，由于存在多重艰巨挑战，利用不对称Pd/NBE协同催化合成具有手性中心的 chiral 芳烃长期以来一直未能实现。直到最近，得益于Gu课题组、Yu课题组、Dong课题组、Liang课题组、Cheng课题组、研究者所在课题组以及其他研究者的努力，这一方向才取得了显著突破。

受这些精彩研究的启发，研究者设想了一种基于Pd/NBE*协同催化的去对称化策略，用于从易得的构筑单元——芳基碘化物和前手性2'-溴-芳基取代的叔醇——来构建氧杂季碳立体中心。如图1C所示，该反应首先由Pd(0)催化剂对1进行氧化加成引发，随后依次发生与NBE*共催化剂的迁移插入和邻位C-H键活化，生成手性钯环中间体。然后，II与前手性底物2以对映识别的方式进行第二次氧化加成，形成Pd(IV)络合物III。

研究者推测，芳基化试剂2与ANP之间的非共价相互作用可能确保了这一关键去对称化步骤的良好立体选择性，从而构建出所需的氧杂季碳立体中心。接下来，发生涉及还原消除和β-碳消除的级联过程，形成手性Pd(II)络合物IV并再生NBE。最后，IV经历分子内醚化反应，提供手性6H-苯并[c]色烯产物3并再生Pd(0)催化剂。该方法的潜在特点包括：由Pd/NBE*协同催化实现的独特去对称化策略、易得的起始原料，以及能够多样性导向地合成带有氧杂季碳立体中心和多功能C-Br键的6H-苯并[c]色烯产物。

尽管如此，与该假设相关的若干挑战也是可以预见的。首先，带有大体积邻位取代的芳基溴2可能存在反应活性低的问题。其次，在该领域，使用NBE*作为唯一手性源来实现去对称化的高对映识别仍然难以实现。第三，产物中存在的活泼C-Br键可能导致多种竞争性副反应。在本篇文章中，研究者报道了一种通过Pd/NBE*协同催化实现的去对称化方法，用于对映选择性合成带有氧杂季碳立体中心和多功能C-Br键的6H-苯并[c]色烯。

值得注意的是，通过简单地切换相同构型的手性NBE共催化剂，即可立体发散地获得两种对映异构体。除实验研究外，研究者还进行了DFT计算，以阐明该去对称化方法中对映识别的起源。

该研究发展了一种基于钯/手性降冰片烯协同催化的去对称化策略，用于高效构建氧杂季碳立体中心。以易得的芳基碘化物和前手性2'-溴-芳基取代叔醇为原料，快速制备了43个带有氧杂季碳中心和多功能C-Br键的6H-苯并[c]色烯产物，ee值高达99%。通过简单切换相同构型的手性NBE共催化剂，即可立体发散地获得两种对映异构体。

放大实验和多样的后期官能团化修饰（包括硝化、溴锂交换、Sonogashira偶联、Miyaura硼化及分子内C-H芳基化）充分证明了该方法的合成实用性。所有转化均未损失对映纯度，展示了该方法在药物合成和天然产物修饰中的广阔应用前景。

DFT计算揭示了反应机理、对映识别起源以及对映选择性反转现象。研究发现，NBE8*催化的反应中第二轮氧化加成是对映决定步，过渡态中的双氢键相互作用（O-H···O和C-H···O）是优异立体选择性的关键；而NBE1*催化的反应中还原消除为决速步，空间位阻效应主导了对映选择性反转。这些理论见解为手性降冰片烯催化剂的设计提供了重要指导。

Enantiodivergent Construction of Oxa-Quaternary Carbon Centers via Desymmetrization Based on Palladium/Chiral Norbornene Cooperative Catalysis, Journal of the American Chemical Society, 2026,https://doi.org/10.1021/jacs.6c08309