Autophagy | 武汉大学付碧石团队发现FKBP8通过降解病毒M2蛋白抑制甲型流感病毒感染

甲型流感病毒（IAV）仍然是全球公共卫生的主要威胁，其可引发季节性流行和偶发性大流行，并导致显著的发病率和死亡率。M2（基质蛋白2）是IAV包膜中的关键蛋白，具有离子通道活性，对于病毒脱壳、基因组释放和病毒粒子组装至关重要。

2026年5月29日，武汉大学付碧石独立通讯在Autophagy 在线发表题为“FKBP8 inhibits influenza a virus infection by degrading viral M2 protein in lysosomes”的研究论文。该研究将FKBP8（FK506结合蛋白8）鉴定为一种靶向IAV的宿主限制因子。FKBP8的过表达抑制IAV复制，而FKBP8敲低/敲除则增强病毒易感性。

机制研究表明，FKBP8通过其四肽重复（TPR）结构域与M2的LC3相互作用区（LIR）之间的高亲和力结合，与多种IAV毒株的M2蛋白相互作用，从而抑制病毒进入。值得注意的是，环己酰亚胺及溶酶体抑制剂（巴弗洛霉素A1和氯喹）实验证明，FKBP8通过溶酶体途径介导M2降解，而非通过翻译抑制。FKBP8可招募RAB7A和LAMP1，形成FKBP8-RAB7A-LAMP1-M2复合物，促进M2向溶酶体的转运。此外，FKBP8与其他包膜RNA病毒的包膜蛋白也存在相互作用，表明其具有广谱抗病毒潜力。该研究揭示了FKBP8作为一种保守的IAV限制因子及其作用机制，为抗病毒药物开发提供了新见解。

甲型流感病毒（IAV）是一种具有高度传染性的流感病原体，可引发季节性流行，导致全球范围内显著的发病率和死亡率。IAV属于正黏病毒科（orthomyxoviridae），其基因组由八个负义单链RNA分子组成。这些病毒RNA片段由核蛋白（NP）包裹，并与少量异源三聚体RNA依赖性RNA聚合酶（RdRps）（包括聚合酶酸性蛋白（PA）、聚合酶碱性蛋白1（PB1）和聚合酶碱性蛋白2（PB2）亚基）结合，从而形成功能性病毒核糖核蛋白（vRNP）复合体。IAV主要通过网格蛋白介导的内吞作用或巨胞饮作用进入宿主细胞，而具体途径则取决于细胞类型、病毒株及环境因素。

在附着于质膜后，IAV被分选至弱酸性的RAB5阳性早期内体。当这些内体向微管组织中心移动并成熟为RAB7阳性晚期内体时，液泡ATP酶将腔内pH值降低至5.0-5.5。这种酸性环境触发M2（基质蛋白2）离子通道开放，促进H⁺和K⁺进入病毒核心，并诱导HA（血凝素）发生结构重排，介导病毒与内体膜的融合，从而启动脱壳过程。值得注意的是，脱壳并非自发进行，而是依赖于多种宿主因子，包括与泛素链相互作用的HDAC6、结合NP的EPS8以及促进衣壳解离的LY6E。总体而言，这些宿主与病毒之间的交互作用形成了一个精密的调控网络，对于IAV的进入及后续感染步骤至关重要。

IAV的M2蛋白是一种单次跨膜的III类整合膜蛋白，也被归类为I型（IA亚类）病毒孔蛋白。它在病毒生命周期的多个阶段，特别是病毒进入和宿主自噬调控中，发挥着关键作用。在结构上，M2由胞外域（ED）、跨膜域（TMD）和胞质尾域（CTD）组成。TMD中保守的His37和Trp41残基对其离子通道功能至关重要。在病毒进入过程中，晚期内体的酸性环境激活M2离子通道，促进H⁺和K⁺流入病毒核心。这种离子转运有助于vRNP的释放，是病毒脱壳的关键步骤。值得注意的是，M2还通过其CTD调控宿主自噬，该结构域包含一个与LC3/Atg8直接结合的LC3相互作用区域（LIR）。这种交互作用破坏了自噬体-溶酶体融合，从而抑制自噬性降解，使病毒能够逃避宿主的清除机制。此外，M2通过其ED和CTD与多种宿主蛋白相互作用，影响免疫应答及其他细胞过程，以支持病毒复制。M2的多功能性突显了其在IAV致病机制中的关键重要性。

近年来，宿主因子在抗病毒免疫中的作用日益受到关注。为了系统性地描绘IAV感染过程中病毒与宿主蛋白的交互作用，作者先前的研究建立了一个基于蛋白质组学的交互作用网络数据库，该数据库包含在HEK293细胞中鉴定的357个高置信度交互作用蛋白（HCIP）。对这些蛋白的进一步初步筛选表明，其中四种主要蛋白（FKBP8、TRIM41、PKP2和ZMPSTE24）能够显著抑制IAV感染。虽然TRIM41、PKP2和ZMPSTE24的抗病毒机制已在作者的前期工作中报道，但FKBP8在IAV感染中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在阐明FKBP8抑制IAV感染的机制。

FKBP8/FKBP38（FK506结合蛋白8）是FK506结合蛋白（FKBP）家族的一员，其特征是具有肽基-脯氨酰顺反异构酶（PPIase）活性，并能结合免疫抑制剂FK506。除了在细胞增殖、分化和细胞凋亡中的作用，以及参与内质网和线粒体信号传导外，其表达和功能在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等多种病理状态下可能发生变化。这种多功能蛋白在病毒感染中的调控功能也引起了广泛关注。既往研究表明，FKBP8可影响多种RNA病毒（如HCV、SeV和CSFV）的复制，提示其可能作为一种广谱抗病毒因子。然而，FKBP8在IAV生命周期中的功能仍未知。特别是，尚不清楚FKBP8是否通过与病毒组分直接相互作用来限制病毒感染，调节宿主信号通路以阻碍病毒颗粒释放，还是抑制病毒蛋白的活性。因此，作者致力于在后续研究中探究FKBP8的抗病毒机制。

在本研究中，作者确定FKBP8是一种抗病毒因子，它通过调控RAB7A介导的内体-溶酶体融合来抑制IAV的进入，从而限制病毒感染。为进一步探索FKBP8介导的抗病毒活性机制，作者对内体通路进行了免疫沉淀分析，并鉴定出几个候选相互作用因子。其中，作者发现FKBP8通过其TPR结构域招募RAB7A-LAMP1复合体，通过内体-溶酶体途径促进M2的降解。总之，这些发现不仅阐明了FKBP8在IAV感染期间的一种新抗病毒功能，而且为开发靶向宿主机制的广谱抗病毒策略提供了重要的理论基础。