武汉大学董卫国、张吉翔Autophagy!!破解高脂饮食伤肠之谜!锁定肠道炎症关键调控通路

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炎症性肠病包含溃疡性结肠炎、克罗恩病等类型，如今已成为全球性公共卫生问题，患病群体规模持续扩大。过去该病症多见于欧美国家，伴随全球饮食结构向西方模式转变，亚洲、非洲等地区的发病率也呈现快速上升趋势，多项研究证实高脂食物摄入和炎症性肠病发病风险存在明显关联。自噬 - 溶酶体通路是人体肠道上皮细胞维持正常生理功能的核心体系，能够清理细胞内有害物质、稳固肠道上皮屏障，以此抵御肠道炎症侵袭。转录因子 TFEB 主导着溶酶体的生成与功能运转，是调控自噬 - 溶酶体通路的核心分子，而 STAT3 则是炎症反应中十分关键的信号传导因子。已有研究发现，高脂饮食会激活体内 STAT3 信号，同时也会抑制多个器官的自噬流程，但在肠道组织中，高脂饮食、STAT3、TFEB 三者之间的作用关系尚未得到完整阐释，高脂饮食破坏肠道屏障、诱发肠道炎症的具体分子机制，也一直缺乏清晰的科学解释，这也限制了相关疾病干预手段的研发与应用。

在这项研究中，研究人员搭建了葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎活体模型，同时结合脂多糖处理的人体肠道上皮细胞体外模型，模拟人体摄入高脂食物后的生理状态开展实验。实验结果显示，高脂饮食以及体外实验采用的棕榈酸，都会损伤肠道上皮屏障，进一步加剧肠道炎症反应，该现象和溶酶体功能下降、自噬 - 溶酶体通路受阻直接相关。机制探究表明，炎症应激会促使 STAT3 发生磷酸化而活化，活化后的 STAT3 会从两个层面抑制 TFEB 的功能：一是直接结合 TFEB 的基因启动区域，阻碍其正常转录；二是促使 MTOR 聚集在溶酶体表面并激活 MTORC1，造成 TFEB 磷酸化，使其无法进入细胞核发挥作用。双重抑制最终引发溶酶体膜受损、酸化与降解能力丧失。后续验证实验证明，敲除肠道上皮细胞内的 Stat3 基因，或是采用药物提升 TFEB 活性，都可以修复溶酶体功能、重建肠道屏障并缓解结肠炎；反之，人为抑制 TFEB 表达，又会抵消 Stat3 敲除带来的保护效果，完整证实了 STAT3-TFEB 轴的核心作用。

该研究完整阐明了高脂饮食诱发并加重肠道炎症的分子路径，明确 STAT3-TFEB 信号轴是连接高脂摄入、溶酶体功能异常与肠道屏障损伤的核心枢纽，填补了膳食脂肪影响肠道健康相关机制研究的空白。研究厘清了 STAT3 与 TFEB 两大关键分子的互作模式，解释了高脂饮食如何通过逐级信号传导，扰乱肠道细胞正常的自噬流程，最终引发肠道病变。从应用层面来看，这一发现为饮食相关型炎症性肠病提供了全新的干预方向，STAT3-TFEB 轴有望成为此类疾病药物研发、临床治疗的重要靶点。同时，研究也为大众健康饮食提供了科学理论支撑，直观印证了长期高脂饮食对肠道的潜在危害。整体而言，本次成果不仅深化了学界对肠道炎症发病机理的认知，也为后续开发靶向药物、制定肠道疾病防控策略打下了坚实的实验基础，具备重要的基础研究价值与临床转化潜力。