Adv Sci | 武汉大学魏永长等:ETV4通过重编程天冬酰胺代谢重塑基质微环境促进结直肠癌进展

本期关键词

为探究结直肠癌(CRC)生长和肝转移的机制，本研究结合多组学分析与小鼠模型，揭示了转录因子ETV4在整合信号传导、代谢重编程与微环境互作中的核心作用。

ETV4介导的MET受体转录与天冬酰胺(Asn)合成形成正反馈回路，并通过分泌Asn驱动基质细胞向促转移表型极化，阐明了CRC进展中肿瘤细胞与微环境协同演化的新范式。

体内外实验证实，ETV4高表达显著促进CRC细胞增殖、迁移及肝转移，而敲低则产生相反表型，其表达与患者不良预后显著相关。

HGF/MET信号通过ERK1/2-NF-κB p65轴激活ETV4表达；同时ETV4直接转录激活其上游受体MET，形成自我强化的信号回路。

ETV4直接上调ASNS促进Asn合成。肿瘤来源的Asn作为旁分泌信号，驱动肝星状细胞(HSC)和患者来源的癌症相关成纤维细胞(CAF)极化为炎症性CAF(iCAF)样状态，并增强HGF分泌。

CAF或HSC来源的HGF通过激活肿瘤细胞MET受体，反哺并进一步放大肿瘤内的ETV4信号，构成完整的促肿瘤环路。

在CRC小鼠模型中，联合应用MET抑制剂(Onartuzumab)与天冬酰胺酶(ASNase)较单药治疗能更显著地抑制肿瘤生长和肝转移。

为探究化疗重塑胰腺导管腺癌（PDAC）微环境的机制，研究对28例接受白蛋白紫杉醇+吉西他滨（AG）方案治疗患者的配对活检与外周血进行了单细胞RNA及TCR/BCR测序（scRNA/TCR-seq）。

CD276/B7-H3被鉴定为驱动化疗耐药生态位形成的关键因子，其双重功能连接了肿瘤基底样转化与免疫抑制。

单细胞分析显示，无应答者化疗后肿瘤细胞显著偏向SNCG⁺基底样状态，而有应答者偏向GPX2⁺经典型状态。

空间组学与多重免疫荧光证实，无应答者中SNCG⁺基底样肿瘤细胞、SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞和耗竭性CD8⁺ T细胞（Tex）形成紧密的空间关联。

CD276/B7-H3在耐药肿瘤中高表达并促进基底样基因程序；其敲低或阻断可逆转耐药表型，增强CD8⁺ T细胞毒性。

在KPC小鼠PDAC模型中，抗B7-H3抗体联合化疗能协同抑制肿瘤生长并延长生存期。

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC) 22922/10925试验评估了I-III期乳腺癌患者接受内乳及锁骨上内侧淋巴结(IM-MS)放疗的长期疗效与安全性。

超长期随访显示，选择性IM-MS放疗虽降低了乳腺癌死亡率，但伴随非乳腺癌死亡风险的显著增加，最终未转化为总生存获益，强调了乳腺癌治疗需权衡长期风险与获益。

在中位随访22.2年后，IM-MS放疗组与对照组的20年总生存率无显著差异，无病生存率及无远处转移生存率亦未见改善。

IM-MS放疗显著降低了20年乳腺癌死亡率，但其获益被晚期非乳腺癌死亡率的显著增加所抵消。

IM-MS放疗组患者出现肺纤维化、心脏纤维化及心脏疾病的发生率显著高于对照组。

在腋窝淋巴结清扫数量较少的患者中，IM-MS放疗可能带来更显著的生存获益趋势。

针对晚期RAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）治疗选择有限的现状，本研究开展了一项开放标签I/II期临床试验，评估新型口服RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib在168例既往治疗失败患者中的安全性与抗肿瘤活性。

Daraxonrasib在既往治疗的PDAC患者中显示出具有前景的疗效，且安全性可控，为靶向广泛RAS突变提供了新的治疗策略。

在所有剂量≤300mg的患者中，96%报告治疗相关不良事件（TRAE），≥3级发生率为30%。最常见TRAE为皮疹、腹泻、恶心等。Daraxonrasib口服生物利用度良好，药代动力学呈剂量依赖性。

在300mg剂量、二线治疗的RAS G12突变亚组（n=26）中，客观缓解率（ORR）为35%，中位缓解持续时间为8.2个月，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）为13.1个月。

在所有RAS突变（G12/G13/Q61）的二线治疗患者（n=38）中，ORR为29%，中位PFS为8.1个月，中位OS为15.6个月。