轴手性联芳烃的合成已成为有机化学的重要前沿领域。虽然在含单一手性轴的阻转异构体合成方面已取得显著进展，但具有多个手性轴的阻转异构体的催化立体选择性组装仍然是一个艰巨的挑战。2026年5月13日，武汉大学董秀琴在Journal of the American Chemical Society发表了题为"Synthesis of Distal 1,4-Diaxial Atropisomers: CPA-Catalyzed Atroposelective (3+3)-Annulation via a Desymmetrization Strategy"的研究论文。De-Zheng Xie为论文第一作者，董秀琴为论文通讯作者。在本文中，作者报道了一种手性磷酸（CPA）催化的、通过去对称化策略实现的炔丙醇与对称联芳三醇之间的阻转选择性(3+3)环加成反应，制备了一系列具有官能化2H-色烯和联芳二醇片段的远端1, 4-双轴阻转异构体。值得注意的是，该方案能够从相同的对称三醇前体发散合成两组新的远端4, 8-二萘-1-基-2H-色烯二醇（BINCOL）立体异构体。这些1, 4-双轴BINCOL在不对称催化中展现出可观的应用价值，这一点通过其在铜催化的二茂铁甲酰胺对映选择性C−H硫醇化反应中的成功应用得到证明。此外，这些1, 4-双轴BINCOL表现出聚集诱导发射效应，突显了其作为一类新型多环芳香AIEgens的潜力。2H-色烯衍生物是一类重要的含氧杂环化合物，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物、药物相关化合物和农用化学品中，如天然产物Plicadin和Chlorospermine B所示。其显著的生物活性和合成多功能性使其成为有机和药物化学中卓越的杂环骨架。类似地，轴手性双酚衍生物代表了另一类普遍存在的结构基元，作为天然产物、生物活性分子和功能材料中的关键骨架。
值得注意的是，轴手性是一种基本的立体化学特征，在重要手性骨架的开发利用方面已取得实质性进展。一个里程碑式的突破是20世纪80年代源于1,1'-联萘酚（BINOL）的特权配体BINAP的开发，这展示了轴手性联芳烃在过渡金属催化中的强大威力。这一成功激发了众多相关1,1'-联萘基体系作为高效手性配体和有机催化剂的发展。
然而，它在所有不对称催化反应中缺乏普遍适用性，因为在某些转化中实现高立体选择性和高反应活性仍然具有挑战性。因此，对新手性骨架的持续探索推动了其他有影响力的结构如TADDOL和SPINOL的出现，这些结构显著拓宽了不对称催化的范围。
受这些体系显著成功的启发，并 motivated by 2H-色烯杂环和轴手性双酚的结构重要性，作者旨在设计一种通用的新手性骨架，整合这些可调骨架。在此，作者提出了4, 8-二萘-1-基-2H-色烯二醇（BINCOL）骨架，其独特之处在于其独特的空间构型，融合了远端1, 4-双轴手性元素和可官能化的2H-色烯核心，允许高效的库合成以及电子性质和立体环境的精确调控。作者预期这种远端1,4-双轴骨架可能作为有价值的补充，从而扩展不对称合成手性催化剂的工具箱。
炔丙醇因其独特的双功能炔基和羟基，在有机合成中作为通用且易于获取的砌块。它们容易被活化以生成炔丙基或联烯基阳离子中间体，从而作为有效的亲电试剂与多种碳、氮和氧中心亲核试剂反应。近年来，以炔丙醇为双亲电试剂的环加成反应取得了显著进展，为复杂环状结构的合成提供了强有力的策略。
其中，[3+3]环加成可直接获得结构重要的六元杂环。然而，开发用于合成这些相关对映体富集杂环的不对称催化[3+3]环加成方案仍然是一个重大挑战。值得注意的是，酚类分子具有两个亲核位点，使其成为环加成反应中合适的C,O-双亲核试剂。众所周知， readily available 非手性或内消旋化合物的不对称去对称化是合成轴手性联芳烃的一种有吸引力的策略。
利用这些见解，作者设计了对称联芳三醇作为C3合成子，其通过去对称化过程与炔丙醇反应，得到整合了官能化2H-色烯和联芳二醇片段的远端1,4-双轴阻转异构体。然而，这种不对称转化面临几个必须解决的关键挑战：(1)控制双酚部分的C/O化学选择性；(2)管理来自双酚部分和β-萘酚单元的竞争性反应；(3)有利于所需的[3+3]环加成而非生成炔基或联烯副产物的亲核加成；(4)在远端1,4-双轴阻转异构体的形成中实现高对映选择性。
在此，作者实现了手性磷酸（CPA）催化的、通过去对称化策略实现的 readily accessible 炔丙醇与对称联芳三醇之间的阻转选择性(3+3)环加成，以高效率、优异的对映选择性和广泛的底物范围合成手性远端1,4-双轴阻转异构体。
图1：展示了BINCOL骨架的设计背景、光物理性质表征及光诱导扭转畸变的结构证据。(a) 3a在THF/水混合溶剂中20μM浓度下的荧光发射光谱。(b) 3a在THF/水混合溶剂中20μM浓度下的荧光发射光谱。(c,d) I/I0值与水混合溶剂组成的曲线图。图2：展示了BINCOL骨架的设计背景、2H-色烯和轴手性双酚在天然产物及生物活性分子中的应用，以及本工作CPA催化(3+3)环加成去对称化策略的关键挑战。(a) 含有2H-色烯、轴手性双酚的天然产物和生物活性分子实例。(b) 不对称催化中的主要手性骨架及4, 8-二萘-1-基-2H-色烯的理性设计。(c) 本工作：CPA催化(3+3)环加成去对称化策略合成远端双轴阻转异构体。图3：展示了克级规模放大实验、产物的合成转化及其作为手性配体在铜催化不对称C-H硫醇化反应中的应用。(a) 放大实验。(b) 合成转化。(c) (S,R)-3a作为手性配体在不对称催化转化中的应用。图4：通过控制实验、非线性效应实验和旋转能垒测定阐明了反应机理，并发现产物具有聚集诱导发射（AIE）特性。(a) 控制实验。(b) 非线性效应实验。(c) 提出的催化模型。(d) 旋转能垒。本研究成功建立了手性磷酸催化的、通过去对称化策略实现的高效高对映选择性(3+3)环加成反应，以 readily accessible 的炔丙醇和对称联芳三醇为底物，首次实现了远端1, 4-双轴BINCOL骨架的催化不对称合成。该成果不仅为多重手性轴阻转异构体的立体选择性构筑提供了新策略，所开发的BINCOL骨架还展现出作为手性配体在不对称催化和作为AIE材料在光电领域的双重应用潜力，为手性催化剂库和发光材料的设计开发开辟了新方向。Synthesis of Distal 1, 4-Diaxial Atropisomers: CPA-Catalyzed Atroposelective (3+3)-Annulation via a Desymmetrization Strategy，Journal of the American Chemical Society, 2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c04832.
