武汉大学董秀琴团队JACS:手性磷酸催化去对称化(3+3)环化——合成远端1,4-双轴手性阻转异构体

(图源：JACS)

导读：阻转异构体是具有重要应用价值的手性骨架，然而含有多根手性轴的阻转异构体的催化不对称合成仍极具挑战。武汉大学董秀琴团队在《Journal of the American Chemical Society》上发表研究论文，报道了一种手性磷酸催化的去对称化(3+3)环化反应，以易得的炔丙醇和对称的联芳基三酚为原料，高对映选择性（up to >99% ee）构建了一系列含有功能化2H-色烯和联芳基二醇片段的远端1,4-双轴手性阻转异构体。值得注意的是，该方法能够从相同的前体通过发散合成获得两组不同的非对映异构体（BINCOIs）。所得产物作为手性配体在铜催化的二茂铁酰胺对映选择性C-H硫醚化反应中表现出优异的催化性能（93% ee），同时产物还展现出聚集诱导发光（AIE）效应，可作为新型AIEgens。该工作为多功能手性骨架的设计与应用开辟了新路径。

🧪 一、研究背景与核心挑战

2H-色烯衍生物是一类重要的含氧杂环，广泛存在于生物活性天然产物、药物和农用化学品中（Scheme 1a，左）。同时，轴手性双酚衍生物是天然产物、生物活性分子和功能材料中的关键骨架（Scheme 1a，右）。1980年代BINAP配体的开发证明了阻转异构体在不对称催化中的巨大潜力。然而，含有多个手性轴的阻转异构体的催化立体选择性组装仍是一项艰巨的挑战。

炔丙醇是一类易得的多功能合成砌块，可被活化生成炔丙基或联烯基阳离子中间体，与亲核试剂反应构建环状结构。酚类具有两个亲核位点，可作为C,O-双亲核试剂参与环化反应。基于去对称化策略合成轴手性的思路，作者设计了对称的联芳基三酚作为C3合成子，与炔丙醇发生(3+3)环化，构建含2H-色烯和联芳基二醇的远端1,4-双轴手性阻转异构体（Scheme 1b）。

面临的挑战：

1. 双酚部分的C/O化学选择性控制；

2. 双酚部分与β-萘酚单元的竞争反应；

3. 抑制生成炔基或联烯基副产物的替代亲核加成；

4. 远端1,4-双轴手性的高对映选择性构建。

   

(图源：JACS)

💡 二、策略创新：CPA催化去对称化(3+3)环化

核心设计：作者以对称的2-(2-羟基萘-1-基)苯-1,3-二醇（1a）和炔丙醇（2a）为底物，在手性磷酸（CPA）催化下，通过去对称化过程发生(3+3)环化，一步构建含有两个远端1,4-手性轴的产物3a（两个非对映异构体(S,R)-3a和(S,S)-3a）。

关键创新：

• 首例远端1,4-双轴手性阻转异构体的催化不对称合成；

• 去对称化策略：从对称前体出发，构建多个手性轴；

• 发散合成：从相同前体获得两组不同的非对映异构体（BINCOIs）；

• 高对映选择性：up to >99% ee；

• 多功能应用：手性配体（Cu催化C-H硫醚化，93% ee）+ AIE效应（新型AIEgens）。

⚙️ 三、反应条件优化（Table 1）

以1a和2a为模型底物，在CCl₄/环己烷混合溶剂中，35°C反应12 h。

关键发现：

• 配体筛选：CPA1（3,3'-五氟苯基）：99%产率，1.6:1 dr，但ee较低（entry 1）；

• CPA7（3,3'-10-溴-9-蒽基）效果最佳：(S,R)-3a产率43%，>99% ee；(S,S)-3a产率56%，97% ee（entry 7）；

• 其他CPA（如含9-蒽基的CPA6）ee较低（entry 6）；

• 溶剂筛选：甲苯、环己烷、CCl₄、DCE、DCM均能反应，但乙酸乙酯和THF中无反应（entries 8-14）。

最优条件：1a（0.2 mmol）、2a（0.3 mmol）、4Å MS（100 mg）、CPA7（5 mol%）、CCl₄/环己烷（1:1, 2 mL）、35°C、12 h。

(图源：JACS)

📦 四、底物范围

4.1 联芳基三酚的适用范围（Table 2）

• 萘环上取代：给电子（Me、OMe）和吸电子（F、Cl、Br、CF₃、CO₂Me）基团均兼容，产物(S,R)-3b-3i产率27-50%，ee 74%->99%；(S,S)-3b-3i产率33-54%，ee 73%->99%；

• 5-位甲酯（3i）对映选择性中等，可能干扰面选择性；

• 关键观察：底物中萘环上2-位羟基的缺失（1j）导致ee大幅下降至39%，而将其甲基醚化后反应完全被抑制，表明该自由羟基对反应活性和对映选择性至关重要。

(图源：JACS)

4.2 炔丙醇的适用范围（Table 3）

• 二芳基炔丙醇：芳环上给电子/吸电子取代基均兼容，产物(S,R)-3j-3p产率31-55%，ee 80%->99%；(S,S)-3j-3p产率44-56%，ee高；

• 脂肪族（环己基）：3q产率42%，ee 96%（(S,R)）和56%，ee 99%（(S,S)）；

• 杂芳基（噻吩）：无反应（3r）；

• 萘环上取代：CN、炔基等均兼容（3u, 3y）；

• 苯基替换萘基：3z产率中等，ee中等（71-77% ee）；

• 喹啉酮基：无反应。

(图源：JACS)

🔧 五、克级反应与衍生化（Scheme 2）

5.1 克级反应（Scheme 2a）

• 2 mmol规模，(S,R)-3a产率38%，>99% ee；(S,S)-3a产率53%，97% ee，与小试相当。

5.2 衍生化（Scheme 2b）

• 三氟甲磺酸酯化：(S,R)-4（产率62%，97% ee）和(S,S)-4（产率67%，>99% ee），X-射线确认绝对构型（CCDC 2524464, 2524465）；

• 溴化：(S,R)-5（71%产率，97% ee）和(S,S)-5（76%产率，96% ee）。

5.3 作为手性配体的应用（Scheme 2c）

• (S,R)-3a直接作为配体用于铜催化的二茂铁酰胺C-H硫醚化反应，产物8产率80%，ee 93%，展示了BINCOIs作为新型手性配体的潜力。

(图源：JACS)

🔬 六、机理研究（Scheme 3）

6.1 关键官能团的重要性（Scheme 3a）

• 无萘环2-位羟基（1j）→ ee降至39%；

• 该羟基被甲基保护 → 反应完全抑制；

• 炔丙醇的邻位OMe被甲基替换（2u）→ ee仅20%。

结论：自由羟基和邻位甲氧基通过氢键网络与催化剂相互作用，对实现对映选择性至关重要。

6.2 非线性效应（Scheme 3b）

• 催化剂ee与产物ee呈正相关，伴有弱的正非线性效应（可能源于低ee值催化剂聚集沉淀导致溶液中催化剂对映纯度提升）。

6.3 ³¹P NMR

• CPA7与1a或2a分别混合后，³¹P信号发生显著位移，表明催化剂同时活化两个底物。

6.4 提出的催化模型（Scheme 3c）

1. CPA活化炔丙醇2a，脱水生成炔丙基/联烯基阳离子，同时释放手性磷酸根阴离子；

2. 底物1a的羟基与磷酸根氧形成氢键，将亲核试剂定位在反应中心附近；

3. 炔丙醇的邻位甲氧基与1a的羟基形成氢键，进一步组织过渡态；

4. 亲核进攻发生后环化，得到双轴手性产物。

6.5 旋转能垒（Scheme 3d）

• (S,R)-3a的远端双轴旋转能垒为27.3 kcal/mol，在80°C甲苯中可差向异构化为(S,S)-3a。

• 固态下室温两年无消旋。

(图源：JACS)

💡 七、光物理性质：聚集诱导发光（AIE）（Figure 1）

• (S,R)-3a和(S,S)-3a在THF/水混合溶剂中，水含量<60%时荧光弱，水含量≥80%时荧光显著增强，表现出典型的AIE效应；

• (S,S)-3a的AIE效应强于(S,R)-3a，表明不同轴手性构象导致聚集态分子间相互作用和堆积模式不同。

(图源：JACS)

📝 八、结论与展望

本研究开发了一种手性磷酸催化的去对称化(3+3)环化反应，从对称联芳基三酚和炔丙醇出发，高对映选择性地构建了远端1,4-双轴手性阻转异构体（BINCOIs）。

核心贡献：

• 策略创新：首例催化不对称合成远端1,4-双轴手性阻转异构体；

• 发散合成：从相同前体获得两组非对映异构体；

• 高对映选择性：up to >99% ee；

• 多功能应用：作为手性配体（Cu催化C-H硫醚化，93% ee）+ AIE效应（新型AIEgens）；

• 机理明晰：氢键网络对对映选择性控制的关键作用。

意义：该工作不仅为多功能手性骨架的设计提供了新策略，也为双轴手性阻转异构体在不对称催化和材料科学中的应用开辟了新方向。

论文信息

题目：Synthesis of Distal 1,4-Diaxial Atropisomers: CPA-Catalyzed Atroposelective (3+3)-Annulation via a Desymmetrization Strategy

作者：De-Zheng Xie, Xiu-Qin Dong*

期刊：J. Am. Chem. Soc. 2026

DOI：10.1021/jacs.6c04832

说明：以上内容基于已发表学术论文进行整理与解读，版权归原作者与出版社所有。仅供学术交流与参考。