2026年05月10日，武汉大学中南医院泌尿外科结石诊疗中心主任徐华与华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科李恒共同通讯在《Advanced Science》发表研究长文，首次揭示了肾脏近端小管糖异生关键酶G6PC下调→乳酸堆积→SNAIL1蛋白K206位点乳酰化→TGF-β/SMAD3通路激活→上皮-间质转化（EMT）→草酸钙肾结石形成的全新机制，为肾结石防治提供了代谢-表观遗传新靶点。
一、研究背景与科学问题
肾结石全球发病率持续上升，75%为草酸钙结石，现有碎石技术仅能清除已形成的结石，无法解决高复发率（5年复发率近55%）难题。
既往已知：肾近端小管上皮细胞（PTECs）是糖代谢核心位点，代谢重编程是慢性肾病特征，但糖代谢紊乱如何驱动 CaOx 结石形成尚不明确。乳酸化修饰、上皮‑间质转化（EMT）在代谢疾病中关键作用，但其在肾结石中的机制未被揭示。
研究聚焦“肾小管代谢异常→表观修饰→细胞表型转化→结石微环境”的链条展开。
二、核心发现梳理
（一）草酸钙结石中，PTEC糖异生关键酶G6PC显著下调
单细胞测序（小鼠模型+人类肾结石组织）显示：近端小管是结石中变化最显著的细胞群，糖异生通路整体抑制，其中限速酶 G6PC下调最突出。
动物模型（乙二醇/草酸诱导）和细胞模型（HK-2人肾小管细胞+原代小鼠PTEC）均验证：草酸/草酸钙晶体暴露越多，G6PC表达越低，同时伴随EMT标志物改变（E-钙黏蛋白↓、α-SMA/N-钙黏蛋白↑）。
（二）肾小管特异性敲除G6PC直接加重结石与肾损伤
构建 Cdh16-Cre驱动的肾小管G6PC条件性敲除小鼠（G6PCcKO）：即使不诱导结石，基线就出现轻度EMT与纤维化；给予致石剂（乙醇酸）后，相比野生型，G6PCcKO小鼠晶体沉积更多、肾小管损伤更严重、肾功能（肌酐/BUN）更差。
细胞实验反向验证：敲低G6PC诱导EMT，过表达G6PC则减轻草酸钙诱导的EMT。
（三）G6PC缺失导致乳酸堆积，直接驱动EMT
代谢组学显示：草酸钙处理的HK-2细胞中，乳酸水平显著升高，糖异生前体（葡萄糖-6-磷酸、丙酮酸）同步堆积，提示糖异生通量受阻。
体内外补充乳酸：可直接诱导PTEC发生EMT、加重肾纤维化与晶体沉积；抑制糖酵解（2-DG）或减少乳酸生成（敲低LDHA）则缓解EMT与结石损伤。
（四）乳酸通过“SNAIL1→TGF-β/SMAD3”轴介导EMT
RNA测序显示：G6PC敲低后，TGF-β信号通路是最显著激活的通路之一，且特异性磷酸化SMAD3（而非SMAD2）。
转录因子筛选锁定 SNAIL1：敲低SNAIL1可逆转乳酸/草酸钙诱导的EMT与SMAD3活化；SNAIL1可直接结合TGF-β启动子并激活其转录；乳酸/草酸钙处理促进SNAIL1入核，增强其转录活性。
（五）乳酸诱导SNAIL1第206位赖氨酸（K206）乳酰化
乳酰化全局检测：结石模型中蛋白乳酰化水平普遍升高，抑制糖酵解可降低该修饰。
免疫共沉淀证实：SNAIL1可被乳酰化修饰，且该过程依赖乙酰转移酶 CBP/p300（兼具乳酰转移酶活性）。
位点验证：通过DeepKlaPred数据库预测+点突变实验，确定 K206是核心乳酰化位点：K206R（模拟去乳酰化）：乳酰化消失，EMT减弱；K206E（模拟持续乳酰化）：即使敲低SNAIL1，仍保留促EMT能力。
（六）靶向该轴可缓解结石损伤（治疗验证）
抑制TGF-β通路：用SB-431542处理G6PCcKO小鼠，晶体沉积减少、纤维化减轻、肾功能改善；
降低乳酸：2-DG预处理或敲低LDHA，同样显著减轻草酸钙诱导的EMT与肾损伤。
研究通过多组学与功能实验，首次阐明 G6PC‑乳酸‑SNAIL1 K206 乳酸化‑TGF‑β/SMAD3‑EMT调控轴在草酸钙肾结石中的核心作用，将糖代谢紊乱与肾小管表型重塑通过表观乳酸化修饰紧密连接，为肾结石的发病机制、早期预警、靶向防治提供了全新理论基础与转化方向。
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