MLST新文速递:武汉大学张瑞霖/喻红团队发现心脏损伤分泌的Fn1通过Pparβ信号诱导肝障碍的分子机制

由分泌因子介导的器官通讯在维持生理稳态中起着至关重要的作用。与心脏相关的疾病，例如心力衰竭和心脏缺血/再灌注，会显著影响肝脏的功能，但其确切的分子机制仍不清楚。近日，武汉大学张瑞霖教授/喻红教授团队在国际期刊《Marine Life Science & Technology》上发表了最新研究成果。该研究利用斑马鱼心脏消融模型，结合生理学、生物化学和组学分析，系统揭示了心脏损伤后分泌的Fn1调控肝脏功能的分子机制，为治疗心脏病引发的肝脏疾病提供了新的途径。

1、成鱼心脏损伤导致肝脏脂质沉积

研究表明，成鱼心脏消融后，心脏和肝脏中脂肪酸β-氧化及氧化磷酸化相关的基因表达均下调，而肌肉组织则无明显变化；同时，肝脏伴有明显的脂肪沉积（图1）。以上结果证明，成鱼心脏损伤导致肝脏脂肪沉积，却不影响肌肉脂代谢。

图1 成鱼心脏损伤导致心脏和肝脏发生显著的脂代谢重编程

2、幼鱼心脏损伤导致肝脏脂质沉积和发育迟缓

进一步研究发现，幼鱼心脏消融导致肝脏面积减少及肝细胞增殖速率降低；同时，肝脏中脂肪分解关键基因和蛋白的表达水平显著下调，并伴有明显的肝内脂质沉积（图2）。上述结果表明，幼鱼心脏损伤可抑制肝脏发育进程，并加剧肝内脂肪堆积。

图2 幼鱼心脏损伤导致肝脏脂肪沉积和发育迟缓。

3、心脏损伤导致心脏和血清中Fn1蛋白水平升高

为系统解析心脏损伤诱导肝功能紊乱的分子机制，对成鱼心脏进行转录组分析。KEGG富集分析结果显示，心脏中fn1a和fn1b的表达水平上升。后续实验进一步证实，心脏损伤导致心脏和血清中Fn1蛋白水平升高（图3）。以上结果表明，Fn1可能是心脏损伤后调控肝功能的关键潜在因子。

图3 心脏损伤导致心脏和血清中Fn1蛋白水平升高。

4、心脏损伤分泌的Fn1是调节肝功能的关键分子

为确证心源性Fn1对肝脏的调控作用，本研究建立了心肌特异敲降Fn1品系（KD-Fn1）。结果表明，KD-Fn1可显著降低心脏和血清中Fn1蛋白水平；在该品系中，肝细胞增殖速率加快、肝脏面积增大、肝脏脂肪分解增强，同时伴随肝脏脂质沉积的改善（图4）。以上结果表明，心源性Fn1可调控肝功能。

图4 心肌特异性敲降Fn1可改善心脏损伤导致的肝脏脂肪沉积和发育迟缓。

5、肝脏Pparβ是调控肝脏功能的重要分子

为探究肝脏内源调控因子，本研究结合转录组分析和实验验证，发现心脏损伤诱导肝脏中Pparβ的表达水平下调。进一步研究发现，在肝脏中特异性过表达Pparβ（OE-Pparβ）能够有效逆转心脏损伤所诱导的肝脏脂质堆积及发育迟缓表型（图5）。以上结果提示，肝脏Pparβ是介导心-肝对话的关键下游效应分子。

图5 肝脏Pparβ介导心脏损伤引发的肝功能障碍

6、心脏来源的Fn1通过肝脏Pparβ信号调控肝功能

为探究心脏来源的Fn1是否通过肝脏Pparβ信号通路调控肝功能，本研究在KD-Fn1品系斑马鱼（Group 1）的基础上特异性敲降Pparβ蛋白水平（Group 2）。结果显示，Pparβ的敲降导致了肝脏脂肪沉积和发育迟缓（图6）。上述结果表明，敲降Pparβ可抵消KD-Fn1对肝脏的保护作用，提示心脏损伤后分泌的Fn1蛋白通过Pparβ信号通路参与肝功能调控。

图6 心脏分泌的Fn1蛋白通过Pparβ信号调控肝脏脂肪沉积和发育

7、心脏来源的Fn1通过integrin-Src-Ampkα通路抑制Pparβ以调控肝功能

进一步研究发现，Fn1可激活integrin-Src信号通路，同时抑制Ampkα及Pparβ的表达/活性；而Fn1敲降则呈现相反效应。此外，激活Ampkα可上调Pparβ信号，并伴随肝脏脂质分解代谢的增强（图7）。以上结果表明，Ampkα是Fn1与Pparβ之间的桥梁分子，Fn1通过抑制Ampkα-Pparβ信号轴影响肝功能。

图7 心脏来源的Fn1蛋白通过integrin-Src-Ampkα抑制Pparβ信号

本研究首次系统揭示了心脏来源的Fn1诱导肝脏脂肪沉积和发育迟缓的分子机制，为病理条件下器官互作的研究提供了理论依据。在后续的研究中，拟重点推进以下两方面工作：（1）结合荧光示踪技术，深入探究Fn1蛋白跨心肌细胞穿梭的转运机制；（2）评估肝脏代谢重编程对心脏再生的影响及其调控网络。上述研究的开展，将为心脏损伤后心源性肝病的精准治疗及心脏再生修复策略的优化提供新的理论视角。

武汉大学博士生吕宏波为该论文第一作者，武汉大学泰康医学院（基础医学院）张瑞霖教授和喻红教授为通讯作者。该研究受到国家重点研发计划（2024YFA1802700）和国家自然科学基金（82370468）的支持。