Adv Sci:武汉大学徐丹/寇皓揭示父源咖啡因通过表观遗传增加子代抑郁风险的机制
父本环境暴露可通过精子表观遗传调控子代神经发育，但作为应激性疾病核心调控中枢的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发生代际调控紊乱的分子机制，目前仍不清楚。2026年4月30日，武汉大学徐丹、寇皓共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit”的研究论文。本研究建立父本孕前咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，并结合体外受精排除母体混杂因素干扰，揭示了一条精子表观遗传调控子代HPA轴高反应性的全新分子通路。父本咖啡因暴露通过升高体内皮质酮水平，诱发精子Dlk1-Dio3基因簇中基因间差异甲基化区域（IG-DMR）发生低甲基化。该表观遗传修饰可逃脱受精后表观重编程，稳定留存于子代海马组织中，并解除母源表达miRNA簇的抑制状态，进而在转录后水平下调谷氨酰胺酶（GLS）表达。海马GLS缺失会通过一条全新神经环路损伤谷氨酸能神经传递：腹侧海马CA1谷氨酸能神经元（vCA1Glu）→梨状皮层γ-氨基丁酸能神经元（PirGABA）→室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元（PVNCRH）。化学遗传学激活该神经环路，可逆转HPA轴高反应性并改善情绪相关表型。临床研究显示，准父亲精子IG-DMR低甲基化与血浆皮质醇水平升高具有相关性。父本补充叶酸可预防上述表观遗传异常，恢复子代应激稳态。本研究阐明了HPA轴紊乱的代际遗传机制，并提出一种具备临床转化潜力的孕前干预策略。
下丘脑 - 垂体- 肾上腺（HPA）轴是机体应激反应的核心神经内分泌中枢，其稳态调控对维持全身健康至关重要。HPA轴通过分泌糖皮质激素重新分配机体能量储备，以应对外界应激。该通路适时终止与精准调控的重要性不亚于其激活过程。HPA轴过度或持续激活，是抑郁症、焦虑症等多种神经精神疾病及代谢疾病共同的病理基础。近年来，研究热点逐渐转向父本环境暴露的代际效应。流行病学与动物实验均表明，父本不良环境与子代代谢紊乱、神经行为异常显著相关。但父本环境信息是否、以及如何特异性调控子代HPA 轴这一应激核心中枢，仍是亟待阐明的关键机制问题。长期暴露于外源化学物质、心理应激等不良环境因素，可诱发慢性应激并升高疾病易感性。咖啡因作为中枢神经兴奋剂，可导致血浆皮质醇持续升高，属于一种慢性应激源，已被证实具有生殖与发育毒性。本课题组前期研究证实父本孕前咖啡因暴露（PPCE）可扰乱子代肝脏发育与代谢稳态，该效应与父本糖皮质激素水平升高密切相关。鉴于糖皮质激素在配子发生与胚胎编程中发挥关键作用，本研究进一步探究父本孕前咖啡因暴露及其伴随的糖皮质激素改变如何影响子代HPA 轴发育。HPA 轴功能受边缘系统精准调控，其中海马是维持HPA 轴稳态不可或缺的高级负反馈中枢。海马通过谷氨酸能神经投射，作用于室旁核（PVN）上游核团，进而兴奋这些核团内的GABA能神经元。这些GABA 能神经元再投射并抑制室旁核神经元活性，最终对HPA 轴产生长程抑制效应，终止应激反应。然而，父本代际编程是否经由相似神经通路介导，还是存在完全不同的作用机制，目前尚不明确。父本孕前暴露不良环境，可通过改变精子表观遗传修饰介导代际遗传。其中微小RNA（miRNA）作为一类关键非编码RNA，参与配子发生与胚胎发育的多种生物学过程。已有研究显示，雄性小鼠慢性不可预见性应激可显著改变精子miRNA 表达谱，且该改变与子代抑郁样行为密切相关。哺乳动物最大的 miRNA 簇定位于Dlk1-Dio3印记基因域，该区域内多个miRNA在脑中高度富集，通过调控靶基因，在神经发生、突触可塑性及神经元迁移中发挥重要作用。印记基因具有亲本来源特异性表达特征，即仅表达来自父源或母源的一条等位基因。该过程由印记调控区（ICR）精准控制，这类区域多为差异甲基化区域（DMR），在父源与母源染色体上呈现相反甲基化状态。这种差异性表观遗传标记直接决定该区域内miRNA 簇的母源特异性表达模式。但这一高度保守的印记域能否作为父本环境暴露的表观遗传载体，尤其父本咖啡因暴露后，IG-DMR是否发生重编程、能否逃脱受精后表观遗传重塑，目前仍不清楚。CORT升高介导精子IG-DMR低甲基化（摘自Advanced Science ）本研究构建父本孕前咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，并结合体外受精（IVF）技术，排除母体混杂因素，明确父本环境因素的独立编程作用。研究取得三项关键突破性发现：第一，父本孕前咖啡因暴露子代呈现HPA 轴高反应性及焦虑、抑郁样行为；该表型由一条全新神经环路的突触传递损伤特异性介导：腹侧海马CA1 谷氨酸能神经元（vCA1Glu）→梨状皮层GABA 能神经元（PirGABA）→室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元（PVNCRH）。第二，父本孕前咖啡因暴露可特异性诱导父源Dlk1-Dio3 印记域内 IG-DMR 发生低甲基化；该表观遗传修饰成功逃脱胚胎重编程，稳定传递至子代海马，驱动印记 miRNA 簇表达上调，进而靶向抑制谷氨酰胺酶（GLS）表达，最终损伤腹侧海马CA1 区谷氨酸能神经传递。第三，通过父本糖皮质激素受体（GR）拮抗实验及精原细胞体外模型证实，父本孕前咖啡因暴露通过升高皮质酮，介导精子IG-DMR 发生低甲基化编程。上述研究结果深化了对父本环境暴露诱导代际编程机制的认识，为父本源性神经精神表型的起源提供了全新理论框架。https://doi.org/10.1002/advs.75380
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