IF19.5!武汉大学中南医院博士生拿下《Nature》子刊,发现癌症免疫治疗新靶点WDR4!

表达上调：WDR4 在肝癌组织 TAM 中 mRNA 和蛋白水平均显著高于癌旁组织（图1d–e、j–k）。

临床相关性：WDR4 高表达与肿瘤分级高、患者生存率低显著相关（图1h–i）。

模型验证：在鼠源肝癌模型及共培养体系中，TAM 中 WDR4 表达均上调（图1l–o）。

图1. WDR4在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中表达上调，且与患者不良预后相关

肿瘤抑制：在巨噬细胞中敲除 WDR4 可显著抑制皮下、原位及原发性肝癌模型中的肿瘤生长（图2a–j）。

巨噬细胞重编程：WDR4 缺失导致 TAM 中 iNOS⁺ 抗肿瘤巨噬细胞增加，Arg1⁺ 促肿瘤巨噬细胞减少（图2n–o、Extended Data Fig. 4a–e）。

单细胞测序验证：WDR4 缺失后，TAM 中抗肿瘤相关基因表达上调，促肿瘤相关基因下调（图2k–m）。

图2. WDR4基因敲除的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可抑制肿瘤生长并重编程TAM极化

翻译效率下降：WDR4 缺失导致 TAM 整体翻译效率降低（图3a–f）。

胆固醇积累：WDR4 缺失后 TAM 内总胆固醇和膜胆固醇水平升高（图3i–j）。

ABCA1 翻译下调：WDR4 缺失选择性抑制 ABCA1 的翻译，不影响其 mRNA 水平（图3k–l）。

表型逆转：清除胆固醇或过表达 ABCA1 可逆转 WDR4 缺失引起的巨噬细胞表型变化（图3p–q）。

图3. WDR4基因敲除可降低胆固醇外流并重编程TAM极化

亚细胞定位：WDR4 在细胞质和细胞核中均有分布（图4a–b）。

功能分离：细胞质 WDR4 促进翻译和胆固醇流出，细胞核 WDR4 负责 m⁷G 修饰（图4c–l）。

图4.胞质WDR4促进WDR4阳性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中ABCA1的翻译及膜胆固醇外流

互作鉴定：WDR4 与 eIF4E2 直接结合，不与 eIF4E 结合（图5c–h）。

图5. WDR4在细胞质中与eIF4E2结合并调控翻译起始

翻译调控：WDR4 通过竞争 eIF4E2 与 mRNA 5′ cap 的结合，促进 eIF4E 介导的翻译启动（图6a–c）。

eIF4E 敲除逆转表型：敲除 eIF4E 可逆转 WDR4 缺失引起的胆固醇积累、ABCA1 下调及肿瘤抑制（图6f–i）。

图6. WDR4通过与eIF4E2相互作用调控eIF4E介导的mRNA翻译

递送系统构建：构建 CpG-siRNA 系统，可特异性沉默 TAM 中的 WDR4（图7a–d）。

抗肿瘤效果：CpG-siRNA 治疗显著抑制肿瘤生长，增强 T 细胞功能（图7e–j）。

联合免疫治疗：联合抗 PD-1 治疗可进一步抑制肿瘤，并诱导长效免疫记忆（图7k–p）。

图7. 靶向敲低肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的WDR4可抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫