ATVB 安徽医科大学王琼昕/武汉大学中南医院鲁志兵团队揭示miR-487a-3p与miR-6855-3p驱动巨噬细胞炎性极化及脂质蓄积加重动脉粥样硬化进展

动脉粥样硬化(AS)是冠心病(CAD)发生发展的核心病理基础，而巨噬细胞在其发生、发展乃至转归各阶段均扮演着关键角色。近年研究表明，微小RNA(miRNA)可在转录后水平调控巨噬细胞功能，进而影响动脉粥样硬化的进程。然而，目前尚缺乏从临床CAD患者出发，系统筛选单核/巨噬细胞中差异表达miRNA、并深入解析其在AS中具体调控机制的系统性研究。

2026年7月23日，安徽医科大学王琼昕教授与武汉大学中南医院鲁志兵教授团队联合在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology发表题为“miR487a-3p and miR6855-3p Facilitate Macrophage Proinflammatory Polarization and Lipid Accumulation in Atherosclerosis”的研究论文。该研究首次发现，miR-487a-3p与miR-6855-3p在CAD患者外周血单核细胞及冠状动脉斑块巨噬细胞中显著上调，其血浆水平与Gensini评分呈正相关，并具备良好的诊断效能。机制上，二者分别通过靶向抑制CPE(羧肽酶E)和RRM2(核糖核苷酸还原酶调节亚基M2)，诱导巨噬细胞炎性极化及脂质蓄积，从而加速AS进展。

研究团队首先对CAD患者及健康对照者的外周血单核细胞进行miRNA测序，筛选出差异表达miRNA。随后，在扩大样本的临床队列中开展在体验证，并结合体外脂质诱导巨噬细胞泡沫化模型，进一步确认差异表达谱，最终锁定两个在CAD患者外周血单核细胞中显著上调的miRNA—miR-487a-3p与miR-6855-3p。机制研究进一步揭示，ox-LDL可通过诱导转录因子KLF5和IRF1的表达，分别增强上述两个miRNA的转录活性，从而驱动其在病理条件下的高表达。此外，体外实验发现，巨噬细胞中高表达的miR-487a-3p与miR-6855-3p可被释放至胞外，提示CAD患者外周血循环中这两种miRNA升高的可能，为其临床检测的可行性奠定了基础。

图1. CAD患者外周血单核细胞miR-487a-3p与miR-6855-3p表达显著升高

为评估这两种miRNA的临床相关性，研究人员系统检测了CAD患者血浆及冠脉组织中的表达水平。结果显示，患者血浆中miR-487a-3p与miR-6855-3p浓度显著升高，且与血脂指标(TC、LDL-C、sdLDL-C)及Gensini评分呈正相关。ROC曲线分析表明，二者在CAD诊断中均具备良好的敏感性与特异性。进一步研究发现，冠状动脉斑块中这两种miRNA的表达水平及阳性巨噬细胞数量亦与病变严重程度呈正相关。上述发现不仅提示其有望作为CAD病情评估与预后判断的候选指标，也为其作为潜在治疗干预靶点提供了初步依据。

图2. CAD患者血浆和冠状动脉中miR-487a-3p和miR-6855-3p升高，且与血脂异常和斑块面积相关

为进一步阐明这两种miRNA对巨噬细胞功能的影响及作用机制，研究者在巨噬细胞中过表达miR-487a-3p或miR-6855-3p，并进行转录组测序及功能验证。结果显示：①过表达miR-487a-3p或miR-6855-3p可显著促进促炎细胞因子和趋化因子的分泌，增加M1型巨噬细胞比例，并加重巨噬细胞诱导的内皮细胞凋亡；②两种miRNA过表达均增强巨噬细胞对ox-LDL的摄取，降低胆固醇外排，导致脂质大量积聚，促进泡沫细胞形成；③其中miR-487a-3p上调脂质摄取受体OLR1，下调外排相关蛋白ABCA1、ABCG1、SCARB1和APOE；而miR-6855-3p则上调脂质摄取受体TLR4和MSR1，下调外排蛋白ABCG1和APOE；④抑制miR-487a-3p或miR-6855-3p表达则可部分逆转ox-LDL诱导的促炎效应及脂质代谢紊乱。

图3. miR-487a-3p和miR-6855-3p促进巨噬细胞炎性极化及脂质蓄积

为明确这两种miRNA在单核/巨噬细胞中的关键下游靶基因，研究人员整合分析以下三组数据：CAD患者单核细胞中下调的差异表达基因、miRNA过表达后巨噬细胞中下调的差异表达基因，以及TargetScan数据库预测的miRNA靶基因，最终证实CPE和RRM2分别为miR-487a-3p和miR-6855-3p的直接靶基因。体外功能实验表明，过表达CPE或RRM2可部分逆转各自对应miRNA诱导的巨噬细胞促炎极化及泡沫细胞形成，表明miR-487a-3p和miR-6855-3p分别通过靶向CPE和RRM2，驱动巨噬细胞向促动脉粥样硬化表型转化。

图4. miR-487a-3p靶向CPE、miR-6855-3p靶向RRM2，促进巨噬细胞炎性极化和脂质蓄积

为验证上述分子轴在体内的病理作用，团队构建了髓系特异性CPE或RRM2诱导敲除小鼠模型，以模拟CAD患者中miRNA高表达所引起的功能性后果。结果显示，髓系CPE或RRM2缺失可显著加剧高胆固醇血症小鼠的AS病变，并伴随巨噬细胞炎症反应加重和脂质沉积增加，该表型与miRNA过表达在体外诱导的效应高度一致，进一步确证CPE和RRM2作为这两种miRNA在AS发生中的关键下游效应分子。

图5. 髓系特异性CPE或RRM2敲除加重小鼠的炎症反应及动脉粥样硬化

综上，本研究揭示了miR-487a-3p和miR-6855-3p分别通过靶向CPE和RRM2，促进巨噬细胞炎性极化及脂质蓄积，进而加速动脉粥样硬化进程。同时，这两种miRNA在循环中的水平与冠心病严重程度密切相关，提示其可作为CAD诊断与预后评估的新型生物标志物，其介导的致病通路亦为未来抗动脉粥样硬化干预策略提供了潜在靶点。

安徽医科大学生命科学学院王琼昕教授与武汉大学中南医院鲁志兵教授为本文共同通讯作者，武汉大学中南医院心血管内科葛海静博士为第一作者。该研究获得国家自然科学基金、湖北省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.126.325069

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