手握2篇Nature!武汉大学陈才友/「国家优青」戚孝天,重磅Nature Catalysis!
含氮杂芳烃（N-heteroarenes）是天然产物、农用化学品、生物活性分子及药物中广泛存在的核心骨架。过去十年美国FDA批准的小分子药物中，超过82%至少含有一个N-杂环，其氮原子的配位能力在增强药物效价方面发挥着关键作用（如嘧啶基对比苯基可使活性提升四倍）。在N-杂芳烃骨架上对映选择性地引入叠氮基团，可获得结构多样的候选药物分子，同时有机叠氮作为多功能合成中间体可便捷转化为胺、酰胺及杂环等多种化合物。尽管过渡金属催化的不对称自由基叠氮化是制备手性烷基叠氮的最有效策略之一，但多数过程仅能得到外消旋产物，仅有少数Fe、Mn及Cu催化体系实现中等至良好的对映选择性控制。其主要挑战在于外球C–N3键生成过程中，烷基自由基远离催化剂手性中心进攻氮原子导致立体控制困难；叠氮阴离子的强配位使双齿配体体系倾向于生成双叠氮Cu(II)中间体，导致两个叠氮基团均可能参与反应而降低对映选择性。对于N-杂芳烃衍生物（尤其是邻位烷基链C-1位）的不对称叠氮化，N-杂芳烃氮原子上孤对电子引发的催化剂中毒问题使反应更为困难，因此亟需理性设计新型手性配体催化体系予以解决。针对以上难题，武汉大学陈才友、戚孝天团队发展了一类强螯合三齿吡啶酰胺膦配体（PyAP），成功实现了铜催化的N-杂芳烃衍生物的不对称自由基叠氮化反应。该配体设计允许生成单叠氮Cu(II)中间体，进而避免N-杂芳烃的连续配位所导致的催化剂失活。Cu/PyAP催化体系表现出优异的反应活性和高对映选择性，对映选择性源自金属中心附近的手性环境。机理研究和密度泛函理论计算表明，该不对称叠氮化反应经由吡啶烷基自由基与Cu配位的分子内均裂取代途径进行。该催化体系可同时实现N-杂芳基乙烯的不对称叠氮双官能团化和N-杂苄基卤化物的叠氮化反应，以高产率和高对映体过量值获得产物，从而加速了多种含手性叠氮N-杂芳烃结构单元的手性药物、天然产物及生物活性化合物的合成。相关论文以“Unlocking the Cu-catalysed asymmetric radical azidation of N-heterobenzylic sites through rational ligand design”为题，发表在Nature Catalysis上。图1 过渡金属催化N-杂芳烃衍生物的不对称自由基叠氮化反应图1系统展示了N-杂芳烃衍生物在生物活性分子中的重要性及铜催化不对称叠氮化反应面临的挑战与作者的配体设计策略。首先以生物活性化合物中吡啶基和嘧啶基替换苯基后效价显著提升为例，说明了N-杂芳烃骨架在药物设计中的核心地位。针对挑战分析，作者指出采用双齿配体时叠氮阴离子的强配位倾向会导致双叠氮Cu(II)中间体的形成，烷基自由基可进攻两个叠氮基团中的任意一个，从而难以实现高的立体选择性控制。此外，N-杂芳烃固有的催化剂中毒效应进一步增加了反应难度。基于此，作者提出了一种具有三个强配位位点的三齿PyAP配体设计理念——与传统含弱配位二甲基胺位点的半稳定配体不同，PyAP配体的强螯合作用可抑制双叠氮物种的生成，同时N-杂芳烃底物可通过配位使叠氮化反应经由內球路径进行，从而实现良好的立体控制，该设计思路为后续催化体系的建立奠定了理论基础。图2 铜催化2-乙烯基吡啶不对称自由基叠氮二官能化的配体效应图2展示了手性PyAP配体的结构多样性筛选及其在2-乙烯基吡啶与α,α-二氟苄基溴的不对称叠氮双官能团化反应中的催化性能评价。作者从易得的手性α-取代胺出发合成了系列PyAP配体，发现当吡啶邻位取代基为甲基时（L2），反应可取得99%产率和97%对映体过量值的优异结果，而改变胺部分取代基（L1–L3）或膦片段苯环上的取代基（L4–L5）对反应效率无明显负面影响。关键的控制实验揭示了配体结构对催化性能的决定性作用：将膦片段苯基替换为环己基（L6）或向吡啶邻位引入取代基（L7–L8）均导致产率和对映选择性显著下降，将吡啶配位点替换为二甲基胺（L9）则完全抑制了反应。更重要的是，此前报道的含弱配位位点的三齿配体（L11）、阴离子双噁唑啉配体（L12）及常用DTBM-Segphos配体（L13）在该反应中均无法获得产物，有力证明了PyAP配体的强吡啶配位螯合作用对于N-杂芳烃衍生物不对称叠氮化反应的独特性和不可替代性。图3 Cu/PyAP催化N-杂芳基乙烯的不对称叠氮双官能化图3详细考察了Cu/PyAP催化体系在N-杂芳基乙烯底物和不同自由基前体范围内的不对称叠氮双官能团化反应的普适性。对于2-乙烯基吡啶衍生物，无论吡啶环上供电子还是吸电子取代基，均能以良好至优异的产率和对映选择性获得目标产物（1–9），仅3-氟取代底物表现稍差（10），二取代底物同样适用（11–12）。特别值得关注的是，多种药物或生物活性分子衍生的2-乙烯基吡啶（13–19），即使含有酮、酯、酰胺、磺酰胺、醚、烯烃、芳基卤化物及硝基等多种官能团，均能顺利转化，为药物发现提供了丰富的先导化合物库。除吡啶外，吡嗪、嘧啶、哒嗪、咪唑、三唑、苯并噁唑及苯并噻唑等N-杂芳基乙烯也均能有效参与反应（20–24和27–28），虽然1,2,4-三唑、1,2,4-噻二唑及异喹啉衍生物的对映选择性稍低（25,26,29）。在自由基前体方面，含氰基、杂芳基、酰胺、酯、酮及膦酸酯等官能团的二氟烷基溴代物均能顺利反应获得高产率和高对映过量产物（30–39），非二氟亚甲基来源的三氯甲基膦酸二乙酯、叔溴代酯及溴代腈同样适用（40–43），充分展示了该催化体系的底物普适性和官能团兼容性。图4 Cu/PyAP催化卤代烷烃与N-杂环芳基的对映选择性加酰化反应图4展示了手性PyAP配体在铜催化N-杂芳烃衍生的烷基卤化物的对映汇聚叠氮化反应中的适用性，该转化在已知文献中尚无其他使用烷基卤化物作为亲电试剂的先例。多种含2-吡啶骨架的烷基溴化物均可高效转化为目标叠氮产物，获得优异的产率和对映选择性（44–56），其中烷基氯和烷基碘同样有效（44），三氟甲基取代底物也能以优异对映选择性得到相应的三氟甲基叠氮化合物（53）。反应对烷基链上的位阻不敏感，异丙基乃至叔丁基均不影响反应效率（50–51）。令人欣喜的是，在碱性条件下易发生消除反应的β-溴代酮、酯和酰胺也表现出优异的反应性能（57–59），吡啶环上含不同取代基的底物均以高产率和高对映选择性得到相应产物（60–66）。其他类型的N-杂芳烃衍生物同样适用于该体系（67–70），更重要的是，复杂分子衍生的2-吡啶基烷基溴代物也能很好地兼容（71–73），突显了该方法在后期复杂分子手性修饰中的实际应用潜力。图5展示了该不对称叠氮化方法在合成应用中的实用性和多功能性。克级规模（10 mmol）的对映汇聚叠氮化反应能够保持与0.5 mmol规模基本一致的产率和对映选择性（图5a），为工业化应用奠定了基础。手性吡啶叠氮产物44可便捷地转化为多种化合物家族：经Staudinger反应可得到磷酰胺74，与苯炔前体反应可构建苯并三唑75，且两种转化均无消旋现象（图5b）。有趣的是，在尝试利用PPh3/CS2制备异硫氰酸酯时，意外发生了分子内环化生成杂芳环化合物76。从44出发，经一锅法还原和酰胺化可高效制备联吡啶三齿配体77，通过点击反应可获得生物活性的脱氧胞苷衍生物78。尤为重要的是，该方法可应用于多种手性药物及生物活性分子的中间体合成，包括抗白三烯药物Ontazolast、天然产物Conulothiazole A，以及Vanin-1抑制剂、TTA-AS和HDAC抑制剂NK-HDAC-1等生物活性化合物（图5c），充分体现了该不对称叠氮化方法在药物化学和天然产物合成领域的广泛应用前景。图6通过一系列系统的机理实验研究，逐步揭示了Cu/PyAP催化不对称叠氮化反应的本质特征和关键步骤。反应进行2小时后回收的亲电试剂为外消旋体（图6a），表明两个对映异构体的消耗速率相同，符合对映汇聚反应的特征。加入20 mol% TEMPO后反应完全抑制并分离出TEMPO加合物，证实了烷基自由基中间体的存在（图6b）。带有羟基的N-杂苄基氯83在催化条件下以高对映选择性得到叠氮化产物而仅发生少量背景环化，排除了碳正离子中间体的参与，否定了自由基-极性交叉路径。自由基钟实验表明，随催化剂用量增加，环化产物比例升高（图6c），提示烷基自由基可能通过吡啶单元与Cu配位，催化剂的参与对自由基环化具有关键作用。动力学同位素效应实验测得反向二级KIE值为0.81（图6d），结合C–N键形成时烷基自由基由sp²向sp³转化的特征，表明C–N键形成是反应的决速步。反应动力学研究显示对催化剂为准一级、对亲电试剂为零级、对TMSN₃和K₃PO₄均为一级（图6e），进一步证实了决速步为C–N键形成而非烷基自由基的生成步骤。图7通过电子顺磁共振波谱分析鉴定了催化循环中关键的Cu(II)中间体，并提出了完整的反应路径。催化反应进行6小时后的EPR谱图显示存在Cu(II)物种（图7a，黑线），自旋定量表明该物种约占所有Cu物种的40%，即使在100 K低温下仍呈现各向同性特征（giso = 2.070），可能与偶极加宽和自旋-晶格弛豫增强有关。独立制备的Cu(OTf)2与K-PyAP、亲电试剂、TMSN3和K3PO4混合所得的EPR谱图与催化反应谱图几乎完全一致（图7a，蓝线），而对照实验表明亲电试剂和叠氮阴离子两者缺一不可（图7a，红线及紫线），证明催化反应中的Cu(II)中间体为PyAP配体、叠氮阴离子和吡啶亲电试剂共同配位的五配位Cu配合物，这进一步提示C–N键形成可能经由內球路径进行。基于上述实验证据，作者提出了如图7b所示的催化循环：底物配位的Cu(I)配合物A经卤原子转移生成Cu(II)配合物B和吡啶烷基自由基，经配体交换转化为叠氮Cu配合物D/E（两者处于平衡），进而通过分子内均裂取代的內球路径完成不对称C–N键形成得到产物配位的Cu(I)配合物F，最后经配体交换释放手性产物并再生Cu(I)配合物A完成催化循环。图8通过密度泛函理论计算从能量角度系统验证了所提出的反应机理并阐明了立体选择性控制的起源。DFT研究表明，PyAPCu(I)乙腈配合物84更倾向于通过卤原子转移路径与2-吡啶基烷基溴反应生成PyAPCu(II)溴配合物87和吡啶烷基自由基86，该过渡态TS-1的自由能比协同氧化加成过渡态TS-2低5.3 kcal mol−1（图8a），有效排除了Cu(I)/Cu(III)催化循环的可能性。随后自由基86经配体交换后通过吡啶基团与Cu(II)配位形成三线态配合物90，进而经由五元环状结构的开壳层单线态过渡态TS-3完成分子内均裂取代的C–N键形成。未考虑螯合效应的外球均裂取代过渡态TS-3b的活化自由能比(S)-TS-3高1.9 kcal mol−1，而(S)-TS-3相对于XAT过渡态TS-1高出5.3 kcal mol−1，表明均裂取代为Cu(II)/Cu(II)催化循环的决速步，与实验KIE结果一致。从双叠氮Cu(II)中间体出发的叠氮化过渡态活化自由能比(S)-TS-3高6.3 kcal mol−1，且(S)-TS-8与(R)-TS-8的能量差仅为0.1 kcal mol−1（补充图31），证实了双叠氮路径在动力学上不利且立体选择性差。此外，涉及Cu(III)的C–N还原消除过渡态TS-5活化能高达33.1 kcal mol−1（图8b），Marcus理论计算显示自由基氧化为碳正离子的能垒为121 kcal mol−1，均排除了其他可能机制。最终，(S)-TS-3与(R)-TS-3的能差为1.7 kcal mol−1，其结构分析表明吡啶基团与配体苯基之间独特的CH-π相互作用是立体选择性控制的根源，这也解释了环己基取代配体L6对映选择性显著降低的实验现象（图2）。该项研究开发的手性PyAP配体使铜催化的不对称自由基叠氮化反应能够在多种N-杂芳烃衍生物的苄位进行，高效构建了具有药物发现潜力的手性叠氮N-杂芳烃结构单元。DFT计算表明PyAP配体的强配位作用能够有效避免经由双叠氮Cu(II)中间体的叠氮化路径，并防止N-杂芳烃的连续配位引起的催化剂中毒。机理研究支持反应过程中存在五配位Cu(II)配合物，且C–N键形成经由吡啶烷基自由基与催化剂结合的內球路径进行。DFT计算进一步揭示了吡啶基团与配体苯基之间的CH-π相互作用对立体选择性控制具有关键作用。作者预期手性PyAP配体可进一步拓展至其他强配位底物的铜催化不对称自由基官能团化反应中。Lei, Y., Chen, Z., Guo, H. et al. Unlocking the Cu-catalysed asymmetric radical azidation of N-heterobenzylic sites through rational ligand design. Nat Catal (2026). https://doi.org/10.1038/s41929-026-01563-2
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