（图源：JACS）

导读：

在药物化学中，引入立体定向甲基的“魔法甲基”效应可显著提升生物活性和代谢稳定性。手性β-甲基酮是众多天然产物和药物分子的关键结构单元，但其高效、高对映选择性的催化不对称合成仍面临挑战，尤其是使用廉价金属催化剂的分子氢不对称氢化尚未实现。武汉大学王春江、董秀琴与南方科技大学钟龙华团队在《Journal of the American Chemical Society》上发表研究论文，首次报道了钴催化的β-甲基共轭烯酮的不对称氢化反应，以CoBr₂/(S,S)-Ph-BPE为催化体系，在30 atm H₂、50 °C条件下，以70-99%产率、91%至>99% ee获得系列手性β-甲基酮。该策略还可拓展至对称β,β'-二甲基共轭二烯酮的双不对称氢化，以>20:1 dr、>99% ee构建含1,5-立体中心的β,β'-二甲基酮。克级反应（TON=1000）、天然产物(R)-(-)-二氢芳姜黄酮的简洁合成以及新型螺环双膦配体的高效构建，展示了该方法的实用价值。DFT计算和机理实验（氘代、EPR、半还原中间体监测）揭示了Co(II)唯一催化循环、阳离子路径以及立体选择性源于扭曲/相互作用分析中的扭曲能差异和熵效应。该工作为手性β-甲基化酮的可持续合成提供了强大平台。

一、研究背景与挑战

1.1 “魔法甲基”效应与手性β-甲基酮的重要性

在药物发现中，甲基的引入可精细调节亲水性、溶解度和分子构象，这一现象被称为“魔法甲基”效应。特别是将立体定向甲基引入手性药物候选分子，可显著改变其代谢谱和生物效力。例如，酰胺的α-甲基化使食欲素受体活性提高505倍，而S1P1拮抗剂的甲基化使效力提高2135倍（Scheme 1a）。同时，手性β-甲基酮是多种生物活性天然产物的核心结构，如(S)-姜黄酮醇A/B、(S)-芳姜黄酮和(S)-二氢芳姜黄酮。

1.2 现有合成方法的局限

过去几十年，已发展了一些不对称方法，主要包括：

• 手性辅基诱导的不对称烷基化：需要多步引入和移除辅基。

• 催化不对称还原：有机催化（Lewis碱或手性磷酸）使用硼烷或硅烷为氢源，但通常需要高催化剂负载；过渡金属催化（Ir、Rh、Pd）虽高效，但依赖贵金属，成本高、资源有限、存在潜在毒性和环境问题。

• 催化不对称共轭烷基化：同样多依赖贵金属。

钴催化的分子氢不对称氢化β-甲基共轭烯酮，因其原子经济性和可持续性极具吸引力，但此前从未实现。关键在于同时控制C=C vs. C=O的化学选择性和对映选择性。

（图源：JACS）

1.3 本工作设计思路

作者提出：利用廉价钴催化剂与手性双膦配体(S,S)-Ph-BPE，在温和条件下首次实现β-甲基共轭烯酮的不对称氢化，并拓展至对称β,β'-二甲基共轭二烯酮的双不对称氢化，精准控制化学、区域、对映和非对映选择性。

二、反应优化（Table 1）

以(E)-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮1a为模型底物，在20 atm H₂、EtOH中筛选手性双膦配体、钴源、溶剂等。

关键发现：

• 配体筛选：(S,S)-Ph-BPE（L4）效果最佳，>99%转化，93% ee（entry 4）。(R)-DTBM-Segphos（L1）、(S,S)-Me-DuPhos（L2）、(R,R)-QuinoxP（L3）效果差或无活性。

• 溶剂筛选：MeOH、iPrOH、TFE、THF均给出高转化和90-93% ee（entries 5-7,9）；HFIP和1,4-二氧六环转化率低；甲苯和DCM无反应。因乙醇绿色且性能满意，选为溶剂。

• 催化剂负载：从3 mol%降至0.5 mol%，仍保持>99%转化和93% ee（entry 13），TON高达200。

• 钴源筛选：CoI₂、CoCl₂、Co(OAc)₂、Co(OTf)₂、Co(ClO₄)₂·6H₂O，产率10-90%，ee 55-94%，CoBr₂仍最优。

• 浓度与压力：降低浓度可提高ee至94%（entry 19）；5 atm H₂转化不完全，30 atm H₂实现完全转化且ee升至95%（entries 20-22）。

• Z-底物对照：(Z)-1a在最优条件下得(S)-2a，转化75%，ee 96%，构型与(E)-1a产物相反。

最优条件：1a（0.2 mmol）、CoBr₂（1.0 mol%）、(S,S)-Ph-BPE（1.1 mol%）、EtOH（5 mL）、30 atm H₂、50 °C、24 h → 2a产率>99%，ee 95%。

（图源：JACS）

三、底物范围（Tables 2 & 3）

3.1 β-甲基共轭烯酮的底物范围（Table 2）

β-芳基取代（1a-1j）：

• 苯环上给电子（Me、OMe、Ph）或吸电子（F、CF₃、Br）均兼容，位置（邻、间、对）影响小，产率70-99%，ee 91-97%。

• 2-萘基（1k）：82%产率，95% ee。

• 3-噻吩基（1l）：99%产率，94% ee。

• 苯乙基（1m，烷基）：98%产率，98% ee。

β-烷基变体（1n-1p，乙基、丙基、异丁基）：产率95-99%，ee 91-93%。

羰基芳基变化（1q-1u）：不同电子效应和位置取代，产率86-99%，ee 93-99%。2-噻吩基（1v）：90%产率，99% ee。羰基甲基（1w-1C）：苯环、1-萘基、环己基均兼容，产率86-99%，ee 95%至>99%。α-甲基或四取代底物（1D,1E）：不反应（位阻过大）。

（图源：JACS）

3.2 β,β'-二甲基共轭二烯酮的双不对称氢化（Table 3）

对称底物3a-3q：

• 芳环上给电子/吸电子取代（Me、OMe、F、Cl、CF₃），产率普遍99%，dr 11:1-20:1，ee 98-99%。

• 1-萘基（3o,3p）：产率99%，dr >20:1，ee >99%。

• 脂肪族（3q，环己基）：99%产率，16:1 dr，>99% ee。

• 不对称底物（3r，不同芳环）：99%产率，>20:1 dr，>99% ee。

• β,γ-不饱和酮：仅得低非对映选择性（1.3:1-1.5:1 dr）。

（图源：JACS）

四、克级反应与合成应用（Scheme 2）

4.1 克级反应与高TON（Scheme 2a）

• 1a（10 mmol，2.22 g）在0.1 mol%催化剂（S/C=1000）下，产率>99%，ee 95%，TON=1000。

• 二烯酮3a（10 mmol）在0.2 mol%催化剂下，产率>99%，dr >20:1，ee >99%。

4.2 天然产物(R)-(-)-二氢芳姜黄酮的简洁合成（Scheme 2b）

• 从1-(3-溴丙-1-烯-2-基)-4-甲基苯5出发，经三步（烯化、异构化、氢化）以89%总产率和96% ee得到目标产物9。对比：直接氢化7仅得12%产率、20% ee；一锅异构化/氢化得36%产率、76% ee。

4.3 新型螺环双膦配体的构建（Scheme 2c）

• 甲氧基取代二烯酮3m经克级双氢化得(2R,6R)-4m（99%产率，>20:1 dr，>99% ee）。

• BBr₃脱甲基/螺环化得螺环缩醛10（89%产率，>20:1 dr），X-射线确认构型。

• NBS溴化得11（65%产率），再经锂卤交换与ClPPh₂反应得新型SPANphos型双膦配体12（65%产率，克级）。

（图源：JACS）

五、机理研究（Scheme 3 & Figures 1-2）

5.1 氘代实验（Scheme 3a）

• 在EtOD中氢化1a：产物2a无氘。

• 在D₂（30 atm）/EtOH或EtOD中：得2a-D₂（α,β-位均有氘）。

• H₂/D₂混合气：得单氘代产物2a-D，表明两个氢原子可能来自两个H₂分子。

结论：氢原子完全来自H₂，非溶剂。

5.2 EPR实验

• 检测到顺磁性Co(II)物种，表明催化循环涉及Co(II)。

5.3 双氢化的分布催化机制（Scheme 3b-d）

• 监测二烯酮3a氢化：在不同转化率下均检测到大量半还原中间体(R)-13。

• 使用rac-Ph-BPE时，双氢化产物rac-4a/meso-4a = 1.4:1；将rac-13在相同条件下氢化，得到相同比例的rac-4a/meso-4a。结论：支持分布催化机制——第一次氢化后催化剂释放，重新与剩余烯烃和羰基配位进行第二次还原，两步独立。

（图源：JACS）

5.4 DFT计算（Figures 1-2）

活性物种：阳离子[L4Co(H)S]⁺（A1，S=溶剂）为最有利路径。

对映选择性决定步：氢负离子向Cβ迁移的过渡态²ATS1_R（生成R-产物）和²ATS1_S（生成S-产物），能垒分别为10.8和12.7 kcal/mol，差值1.9 kcal/mol，与实验95% ee一致。

自旋态：双态（doublet）路径优于四态（quartet）；但氢迁移后双态中间体不稳定，需经自旋交叉到四态，但后续σ-键复分解在双态下能垒合理（26.7-27.9 kcal/mol），确定为决速步。

立体选择性起源（Figure 2）：

• 扭曲/相互作用分析：²ATS1_S的扭曲能比²ATS1_R高3.3 kcal/mol，主要来自L4CoH部分的扭曲（4.0 kcal/mol）。

• 局部扭曲分析（D2AF）显示：²ATS1_S中钴配位中心扭曲能最大。

• 空间位阻图：²ATS1_S中配体苯基与底物在左上象限存在显著空间排斥，导致Co-P键伸长（2.41 vs 2.29 Å），增加扭曲能。

• 熵效应：²ATS1_R比²ATS1_S更有利约1.1 kcal/mol。

催化循环（Figure 2e）：

1. [L4CoBr₂]解离一个Br，与H₂和溶剂配位生成阳离子活性物种[L4Co(H)S]⁺ A1。

2. 烯烃配位，立体决定性氢负离子迁移（双态）生成Co(II)-烷基中间体A3_R。

3. 自旋交叉到四态？但后续σ-键复分解在双态下进行（决速步），释放产物，再生A1。

（图源：JACS）

六、总结与展望

武汉大学王春江、董秀琴与南方科技大学钟龙华团队开发了首例钴催化的β-甲基共轭烯酮不对称氢化反应，以CoBr₂/(S,S)-Ph-BPE为催化体系，在30 atm H₂、50 °C下获得手性β-甲基酮（70-99%产率，91%至>99% ee）。该方法还可拓展至对称β,β'-二甲基共轭二烯酮的双不对称氢化，以>20:1 dr、>99% ee构建含1,5-立体中心的β,β'-二甲基酮。

核心创新：

• 策略突破：首次实现钴催化分子氢不对称氢化β-甲基共轭烯酮，避免贵金属，绿色可持续。

• 高效率与高选择性：产率高达99%，ee高达99%，dr >20:1，TON达1000。

• 底物范围广：β-芳基、烷基、杂芳基共轭烯酮，以及对称/不对称二烯酮均兼容。

• 合成应用强大：克级反应、天然产物(R)-(-)-二氢芳姜黄酮的简洁全合成（89%产率，96% ee）、新型螺环双膦配体的高效构建。

• 机理深入：氘代、EPR、半还原中间体监测、DFT计算共同揭示Co(II)唯一阳离子催化循环、分布催化机制、立体选择性源于扭曲能和熵效应。

挑战与未来方向：

• 高压氢气：需要30 atm H₂，对设备要求较高，可尝试降低压力或开发常压版本。

• α-甲基和四取代底物不反应：位阻容忍性有待提升。

• β,γ-不饱和酮的非对映选择性差（1.3:1-1.5:1 dr），需进一步优化。

• 钴催化剂的空气敏感性：操作需惰性气氛。

• 机理中自旋态变化：虽提出自旋交叉，但直接光谱证据尚未提供。

意义：该工作为手性β-甲基酮的合成提供了首个廉价金属催化的分子氢不对称氢化解决方案，完全规避了贵金属依赖。钴/Ph-BPE体系的高效性（TON=1000）和广泛底物兼容性，展示了其在药物化学和天然产物合成中的巨大潜力。通过双不对称氢化构建含1,5-立体中心的β,β'-二甲基酮，以及新型螺环双膦配体的合成，进一步拓展了该方法的合成价值。DFT计算和机理实验为理解和设计更多钴催化不对称氢化反应提供了理论指导。

论文信息

题目： Cobalt-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation Enables Concise Synthesis of Chiral β-Methyl Ketones and β,β'-Dimethyl Ketones

作者： Bing-Ke Zhu, Pin-Ke Yu, Zongxin Gao, Guang-Jin Zhen, Xin-Lian Liu, Hai-Yang Liu, Lung Wa Chung, Xiu-Qin Dong, Chun-Jiang Wang

期刊：Journal of the American Chemical Society, 2026

DOI： 10.1021/jacs.6c09073

说明： 以上内容基于已发表学术论文进行整理与解读，版权归原作者与出版社所有。仅供学术交流与参考。