武汉大学吕辉/袁佳歆最新Nature子刊 | 通过2,3-二氨基-1,4-二酮的连续动态动力学拆分高效合成具有四个连续立体中心的手性邻二胺!

在现代有机合成中，构建具有多个连续立体中心的手性邻二胺，其立体选择性合成仍然是一项艰巨的挑战。

2026年1月9日，武汉大学吕辉、袁佳歆在国际知名期刊Nature Communications发表题为《Efficient synthesis of chiral vicinal diamines with four contiguous stereocenters via sequential dynamic kinetic resolution of 2,3-diamino-1,4-diketones》的研究论文，Jinming Ma为论文第一作者，吕辉、袁佳歆为论文共同通讯作者。

在此，作者报道了一种铱催化的2,3-二氨基-1,4-二酮的连续动态动力学拆分反应，该反应能以高产率、优异的非对映选择性和对映选择性生成含有四个连续立体中心的无环邻二胺。

该方案具有广泛的底物适用性和较高的催化效率，可高效合成结构多样、功能丰富的手性邻二胺。克级规模的反应在仅0.1摩尔%的催化剂负载量下就能顺利进行，而多样的下游衍生化反应进一步凸显了该方法的合成价值。机理研究表明，该转化过程遵循分步的动态动力学拆分路径。

在无环分子中一步构建多个连续手性中心，是现代有机合成领域的重要研究目标。研究人员已为此投入大量精力，开发出多种合成含两个连续手性中心无环分子的方法。

然而，由于无环碳链可自由旋转，且立体选择性调控难度极大，能够合成含三个及以上连续手性中心的手性无环分子的方法仍鲜有报道。因此，开发可高效一步制备多连续手性中心无环分子的新方法，对于提升合成效率具有重要的现实意义。

手性α-羟基取代邻二胺是一类同时包含邻二胺与邻氨基醇结构单元的特殊分子，广泛存在于多种天然产物与药物分子中，并展现出重要的生物活性。其中，手性2,3-二氨基-1,4-二醇及其类似物是具有广泛生物活性的重要药用结构单元（图1a）。

例如，磷酸奥司他韦和扎那米韦是临床常用的抗流感药物；1,2-二氨基环糖醇类化合物可作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂，是治疗戈谢病的潜在药物；DACH-PtCl₂则对P388白血病具有抗肿瘤活性。

鉴于此，手性2,3-二氨基-1,4-二醇的合成研究备受关注。然而，目前这类化合物的合成通常依赖多步反应，且需要使用昂贵的手性起始原料（图1c），导致整体合成效率偏低，底物适用范围也较为有限。据作者所知，迄今为止尚无实现含四个连续手性中心的2,3-二氨基-1,4-二醇不对称合成的催化方法。因此，开发新的催化策略来攻克这一难题，具有十分重要的价值。

动态动力学拆分（DKR）能够从外消旋起始原料出发，一步构建多个手性中心，已成为合成手性分子的强有力策略。在此背景下，α-氨基取代酮类化合物的动态动力学拆分研究已得到广泛开展，为邻氨基醇的高效合成提供了有效路径。但可用于合成含四个手性中心无环邻二胺的2,3-二氨基-1,4-二酮类化合物的连续动态动力学拆分反应，至今仍未实现。

导致该挑战的原因主要有三点：1.手性中心的消旋化过程受多种异构体平衡的显著影响，使得动态动力学拆分过程极为复杂；2.该双重动态动力学拆分体系存在16种单还原产物立体异构体与16种双还原产物立体异构体，共32种潜在还原产物，要实现单一双还原产物的选择性生成难度极大；3.目标产物中含多个连续极性官能团，可能会在一定程度上降低催化剂活性，进一步增加了反应的复杂性。

 由此可见，实现2,3-二氨基-1,4-二酮类化合物的双重动态动力学拆分极具挑战性。  基于课题组在高价值手性胺合成领域的长期研究兴趣，作者致力于开发新型催化体系，以实现2,3-二氨基-1,4-二酮类化合物的双重动态动力学拆分，从而为功能化邻二胺的高效合成提供新路径。

受课题组近期在二茂铁基多齿配体介导烯酮类化合物双还原反应研究中取得的进展启发，作者认为，通过合理的底物设计与适宜催化体系的筛选，能够实现双重动态动力学拆分过程，进而通过一步反应合成含四个连续手性中心的邻二胺化合物。

本研究报道了2,3-二氨基-1,4-二酮类化合物的连续动态动力学拆分反应，可高收率、高立体选择性地制备手性2,3-二氨基-1,4-二醇类化合物（图1d）。

图1：手性2,3-二氨基-1,4-二醇的合成现状及本研究策略。a) 含α-羟基取代手性邻二胺结构的代表性生物活性分子；b) 手性邻二胺的不对称合成研究现状；c) 以手性起始原料合成手性无环2,3-二氨基-1,4-二醇的方法；d) 本研究提出的手性无环2,3-二氨基-1,4-二醇的不对称合成策略。

图2：2,3-二氨基-1,4-二酮的底物适用范围。除另有说明外，所有反应均在0.2 mmol的反应规模、室温条件下进行，反应溶剂为1 mL四氢呋喃（THF），催化剂为0.5 mmol%的二氯双(1,5-环辛二烯)二铱（[Ir(COD)Cl]₂），配体用量为1.1 mmol%，氢气压力为50 bar，反应时间24小时。除另有注明外，所有产率均为分离产率；对映体过量值（ee）与非对映体比例（dr）分别通过手性高效液相色谱（chiral HPLC）与氢核磁共振（¹H NMR）分析测定；所有产物的非对映体比例均大于20:1。

图3：克级反应及手性2,3-二氨基-1,4-二醇在有机合成中的应用。a) 催化剂负载量为0.1 mol%时，2,3-二氨基-1,4-二酮1a的克级动态动力学拆分（DKR）反应；b) 手性2,3-二氨基-1,4-二醇的转化反应。

图4：产物分布随反应时间的变化及1a的对映选择性随反应时间的变化。a) 可能的还原产物；b) 1a加氢反应的产率变化；c) 1a加氢反应的对映选择性变化。

本研究开发了一种铱催化的动态动力学拆分方法，用于高效合成具有四个连续立体中心的手性邻位二胺。该方法通过顺序动态动力学拆分2,3-二氨基-1,4-二酮实现了高收率和高立体选择性的目标产物。

该研究成功实现了从消旋起始材料中同时构建四个连续立体中心的高效合成，解决了传统方法中多步合成效率低、底物范围有限的问题。其成果不仅为手性邻位二胺的合成提供了新的高效途径，也为复杂手性分子的构建提供了通用策略，具有重要的科学意义。

手性邻位二胺是许多天然产物和药物中的关键结构单元，该方法的开发为相关药物中间体的合成提供了更高效、更经济的途径，有望在医药、材料等领域得到广泛应用。

Ma, J., Yuan, J. & Lv, H. Efficient synthesis of chiral vicinal diamines with four contiguous stereocenters via sequential dynamic kinetic resolution of 2,3-diamino-1,4-diketones. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67526-6